TEKST
et nummertegn (#) brukes med denne oppføringen på grunn av bevis på At Char syndrom (CHAR) er forårsaket av heterozygot mutasjon I tfap2b (601601) genet på kromosom 6p12.
Kliniske Funksjoner
Davidson (1993) beskrev en stor familie der 9 medlemmer i 6 sibships i 3 generasjoner hadde patent ductus arteriosus (PDA; se 607411) i forbindelse med uvanlige ansiktsegenskaper, nemlig bred, høy panne, flat profil og kort nese med en bred, flatt spiss. Ansiktstrekk syntes å følge en autosomal dominant stamtavle mønster med minst 1 forekomst av hann-til-hann overføring; PDA viste ufullstendig penetrance. PDA ble rapportert av familien å være til stede i 2 andre medlemmer, en av dem ble sagt å ha ansiktstrekk og en ikke.
Pierpoint og Sletten (1994) brukte Eponym Char syndrom for familiær PDA med uvanlige ansiktsegenskaper, inkludert lang filtrum, nedslående palpebrale sprekker og tykke lepper. De rapporterte en ny familie der 7 medlemmer hadde PDA. Prematur fødsel var ikke en faktor i noen av disse personene. PDA hadde vært den eneste form for medfødt hjerte anomali stede i familiemedlemmer med unntak av en 8 år gammel gutt som hadde en liten muskuløs ventrikkelseptumdefekt. Tre generasjoner ble påvirket i en autosomal dominant stamtavle mønster.
Sletten and Pierpont (1995) observerte 7 slektninger i 5 sibships i 3 generasjoner av en familie med patent ductus arteriosus og et litt uvanlig ansiktsutseende med fremtredende midtflate med neseforlengelse og flattning av nesebroen, brede øyne, nedadvendte palpebrale sprekker, mild ptosis, tykke lepper og tilsynelatende litt lavt sett ører. Mønsteret var i samsvar med autosomal dominant arv selv om ingen hann-til-hann overføring ble observert. Sletten Og Pierpont (1995) ga en omfattende oversikt over rapporter om familiær PDA. De pekte på syndromet rapportert Av Char (1978) der patent ductus arteriosus var assosiert med en mye mer uvanlig facies med kort filtrum, ‘duck-bill’ lepper, ptosis og lavt sett ører. Temple (1992) beskrev også dette syndromet, og refererte til Det som Char syndrom.
Slavotinek et al. (1997) beskrev en familie MED PDA, et karakteristisk ansiktsutseende (øyenbryn flare, kort nese, og ‘duck-bill’ lepper), polydactyly, og femte finger clinodactyly. Ansiktsfunksjonene ble ansett som konsistente med KARSYNDROM. Syv medlemmer av 3 generasjoner ble påvirket, med 2 forekomster av hann-til-hann-overføring. Dette var den første rapporten av assosiert polydactyly som var interstitiell i type. Foten av 1 pasient med 2 tær festet til fjerde metatarsal ble illustrert. Utviklingen av fenotype med alderen ble notert; ansikts funn i eldre slektninger var mindre uttalt og ‘duck-bill’ lepper mindre fremtredende.
Satoda et al. (1999) avbildet karakteristiske ansiktsegenskaper, inkludert kort filtrum, fremtredende lepper, flat nesebro med oppadvendte nares og ptosis. De illustrerte også endringene i hånden: fraværende femte midtre phalanges med hypoplasia av femte proksimale og distale phalanges.
Zannolli et al. (2000) rapportert en far og datter med Røye syndrom. Begge hadde de typiske ansiktsfunksjonene, så vel som strabismus og fotavvik. Datteren hadde også patent ductus arteriosus. Begge pasientene hadde supernumerære brystvorter (163700), et funn som ikke tidligere er beskrevet i Karsyndrom.
Sweeney et al. (2000) rapporterte en mor, sønn og datter med de typiske ansiktstrekk Av Røye syndrom. Sønnen hadde symphalangism av de distale interphalangeale leddene i de femte fingrene med tap av overliggende hudkremer og clinodactyly. Moren hadde lignende digitale funksjoner, og datteren ble sagt å ha hatt dem, men ble ikke personlig undersøkt av forfatterne.
Mani et al. (2005) studerte en stor 3-generasjons familie med Char syndrom (familie K144) der det var 22 berørte individer, inkludert 9 MED PDA, ansiktsdysmorfisme og clinodactyly, og 13 som viste dysmorfologi og clinodactyly uten PDA. I tillegg var det 1 obligatorisk bærer som var nonpenetrant for alle funksjoner, og 1 spedbarn døde i nyfødtperioden fra hjertesvikt, med koarktasjon, bicuspid aortaklaffen, og en stor PDA. Alle 9 PDA pasienter, inkludert avdøde spedbarn, ble født ved termin fra en normal drektighet, og ble diagnostisert mellom nyfødtperioden og alder 30 år. Dermed, i denne familien, PDA viste ufullstendig penetrance, mens dysmorphic facies og clinodactyly viste tegn på høy penetrance. Videre evaluering av familiemedlemmer viste tilleggsfunksjoner som segregerte med lidelsen, inkludert hypodonti hos 14 berørte personer, som beholdt sine primære tenner og enten delvis eller helt manglet sekundære tenner, og parasomnia i 13, som involverte søvnpromenade forbundet med matsøkende oppførsel. Det var også 10 berørte familiemedlemmer som viste fremspringende oksepitalbein med overliggende grovt hår; i hvert tilfelle hadde grensen til nakkestøtten en skarp ås, som tyder på kraniosynostose. Ingen av disse tilleggsfunksjonene ble observert hos et upåvirket familiemedlem. Mani et al. (2005) studerte også en berørt far og 2 døtre fra en ikke-relatert familie med Karsyndrom (familie K145). Alle utstilt PDA, dysmorphic facies, og clinodactyly; fars søster ble også rapportert å bli berørt. Mani et al. (2005) bemerket at i tillegg til finger clinodactyly, berørte medlemmer av begge slekter hadde varierende grad av clinodactyly av fjerde og femte tær, og syndactyly av fjerde og femte tær ble sett i 4 berørte individer.
Kartlegging
Satoda et al. (1999) utført koblingsanalyse i 2 tidligere rapporterte multigenerasjonelle slektninger med Char syndrom (Char, 1978; Sletten og Pierpont, 1995). Kobling ble funnet med flere polymorfe DNA markører kartlegging til 6p21-p12. En maksimal 2-punkts lod score på 8,39 ble observert MED D6S1638 ved theta = 0,00. Haplotype analyse identifiserte rekombinante hendelser som definerte Char syndrom locus med høy sannsynlighet for en 3,1 cM region.
Molekylær Genetikk
Satoda et al. (2000) brukte en posisjonell kandidat genstrategi og kartlagt TFAP2B (601601), som koder FOR en transkripsjonsfaktor som uttrykker nevrale kamceller, til Char syndromets kritiske region og identifiserte heterozygote missense mutasjoner som endrer konserverte rester i 2 berørte familier (601601.0001-601601.0002). Mutante tfap2b-proteiner dimeriserte riktig in vitro, men viste unormal binding til tfap2-målsekvens. Dimerisering av begge mutanter med normal tfap2b påvirket transaktivering negativt, og demonstrerte en dominant-negativ mekanisme. Satoda et al. (2000) konkluderte med at deres arbeid viser AT TFAP2B har en rolle i ductal, ansikts-og lem utvikling og antyder At Røye syndrom resultater fra derangement av nevrale crest celle derivater.
Zhao et al. (2001) studerte 8 pasienter med Char syndrom og identifiserte 4 nye mutasjoner I tfap2b genet; 3 oppstod i grunndomenet (601601.0003-601601.0005) og den andre påvirket et konservert PY-motiv i transaktiveringsdomenet (601601.0006). Zhao et al. (2001) fant at alle 4 mutasjoner, samt 2 tidligere identifiserte mutasjoner i grunndomenet, hadde dominerende negative effekter når de ble uttrykt i eukaryote celler. Berørte personer med PY motiv mutasjon hadde en høy forekomst av patent ductus arteriosus, men bare milde ansikts-og hånd unormalt i forhold til personer med grunnleggende domene (DNA-bindende) mutasjoner. Forfatterne konkluderte med at denne korrelasjonen støtter eksistensen AV tfap2 coactivators som har vev spesifisitet og er viktig for ductal utvikling, men mindre kritisk for craniofacial og lem utvikling.
i en stor 3-generasjons familie segregerende autosomal dominant Char syndrom, Mani et al. (2005) identifisert heterozygositet for en splice site mutasjon (601601.0007) I tfap2b genet som segregerte med sykdom i familien og ble ikke funnet i 200 urelaterte kontrollkromosomer. I tillegg ble heterozygositet for en annen splice site mutasjon I TFAP2B identifisert i en ikke-relatert familie med Char syndrom. Forfatterne bemerket at i motsetning til tidligere rapporterte dominerende-negative tfap2b-mutasjoner i Karsyndrom, var sykdomsmekanismen i disse 2 slektene sannsynligvis haploinsufficiency.