Mykofenolatnatrium versus Mykofenolatmofetil: En Gjennomgang Av Deres Komparative Egenskaper Zolezzi M

Hvordan sitere denne artikkelen:
Zolezzi M. Mykofenolatnatrium versus Mykofenolatmofetil: En Gjennomgang Av Deres Komparative Egenskaper. Saudi J Nyre Dis Transpl 2005;16:140-5

Hvordan sitere DENNE NETTADRESSEN:
Zolezzi M. Mykofenolatnatrium versus Mykofenolatmofetil: En Gjennomgang Av Deres Komparative Egenskaper. Saudi J Nyre Dette Transpl 2005; 16: 140-5. Tilgjengelig fra: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Introduksjon

Enterodrasjert mykofenolatnatrium (ECMS) (Myofortic®, Novartis Inc.) ble godkjent Av Saudi Arabian Ministry Of Health i April 2003, kort tid etter at dette nye produktet ble mottatt sin første regulatoriske godkjenning I Sveits i oktober 2002. SIDEN DA HAR ECMS fått godkjenning i mer enn 36 land rundt om i verden. ECMS fulgte Også European Mutual Recognition Procedure (MRP) og ble godkjent for forebygging av akutt avstøtning i nyreallografter hos voksne pasienter i februar 2004. I Mars 2004 godkjente US Food And Drug Administration (FDA) at det skulle brukes i kombinasjon med ciklosporin og kortikosteroider for å forhindre organavstøtning hos nyretransplanterte pasienter. FDA baserte sin godkjenning på resultatene fra to randomiserte, multisenter, dobbeltblinde kliniske studier av mer enn 700 nylig transplanterte (de novo) og vedlikeholdsnyretransplanterte pasienter, sammenlignet med mykofenolatmofetil (MMF). , Disse studiene og noen nyere nyere litteratur OM ECMS og MMF vil bli vurdert i denne artikkelen.

En Oversikt OVER ECMS

ECMS ER en ny enterisk-belagt formulering som leverer den aktive delen mykofenolsyre (MPA), som først ble isolert Fra mold Penicillin glaucum i 1898. MPA hemmer inosinmonofosfatdehydrogenase (IMPDH), et viktig enzym i de novo-syntesen av guanosinnukleotid, som forhindrer dets inkorporering I DNA; dermed hemmer veksten og delingen av lymfocytter. MPA er den samme aktive delen som LEVERES av PRO-drug MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals), som kombineres med mofetil-delen for å forbedre stoffets orale biotilgjengelighet.
Gastrointestinale (GI) bivirkninger har betydelig begrenset effektiv utnyttelse AV mpa-holdige midler, som MMF. ECMS ble designet for å redusere uønskede GI-hendelser AV MPA (spesielt kvalme, oppkast, dyspepsi og magesmerter), samtidig som det tillater mer vedvarende absorpsjon AV MPA levert til tynntarmen. DETTE ble påvist av ECMS lengre tid til å oppnå maksimal plasmakonsentrasjon (2 timer) sammenlignet MED MMF (0,8 timer) , og dermed redusere potensialet for øvre GI toksisitet. Det har også blitt foreslått at høyere og mer vedvarende eksponering for MPA kan oppnås med ECMS, som igjen kan forbedre resultatene hos nyretransplanterte pasienter.

Klinisk Effekt og Sikkerhet

To viktige pivotale kliniske fase III-studier (kjent som Erl B301 og Erl B302) som undersøkte EFFEKT og sikkerhet av ECM ved nyretransplantasjon er oppsummert i .
Resultater Fra Studie 1-Erl B301: Effekt Og Sikkerhet
denne studien målte EFFEKT og toleranse av ECM versus MMF. De to gruppene var godt tilpasset pasientens egenskaper. Sammenlignbar effekt ble påvist i de første seks månedene etter transplantasjon; akutt avstøtingsrate var 20,7% for ECMS-gruppen mot 22,4% FOR MMF-gruppen (p var ikke signifikant). Dødsrater, grafttap og tap for oppfølging var også like. Spesielt var det en sammenlignbar frekvens av bivirkninger (inkludert de som involverer mage-tarmkanalen) mellom de to gruppene.
Resultater fra studie 2-Erl B302: Toleranse Og Sikkerhet
målet Med denne studien var å evaluere sikkerheten og tolerabiliteten TIL ECMS for å fastslå om stabile nyretransplanterte mottakere på MMF trygt kunne konverteres til ECMS. Det primære endepunktet for å evaluere insidens og alvorlighetsgrad av gastrointestinale hendelser og nøytropeni i de første tre månedene ble nådd uten noen signifikans mellom de to gruppene. Videre var hyppigheten av akutt avstøtning, tap av transplantat, død og tap til oppfølging 3,1% for ECM og 3,7% FOR MMF-gruppen (p var ikke signifikant).
I begge studiene opprettholdt ECMS-behandling høyere systemisk mpa-eksponering over tid, selv om effekten generelt ikke var overlegen. FDAS beslutning om ECMS var basert på resultatene av disse forsøkene, som involverte mer enn 700 de novo og vedlikehold av nyretransplanterte pasienter.
både hematologiske og gastrointestinale bivirkninger er forbundet med bruk Av Mpainneholdende midler som MMF og ECM. Disse bivirkningene inkluderer anemi, økt risiko for opportunistiske infeksjoner, kvalme, oppkast, diare, gastritt og magesår. I tidligere studier MED MMF (typisk dose 2g per dag) har ulike GI-bivirkninger blitt observert hos opptil 48% av pasientene: kvalme / oppkast hos opptil 34%, magesmerter hos 25% og ubehag i magen hos 10%. I de pivotale kliniske studiene som er omtalt ovenfor, viste ECMS og MMF lignende bivirkningsprofiler. De vanligste bivirkningene forbundet MED ECM i kliniske studier inkluderer forstoppelse, kvalme, diare og nasofaryngitt hos vedlikeholdspasienter. Bivirkninger rapportert hos mer enn 20% av pasientene som fikk kombinasjonsbehandling med ciklosporin og kortikosteroider i den 12 måneder lange nyrestudien de novo og vedlikeholdsstudiene i nyrene var tilsvarende for pasientgruppene som fikk ECMS og MMF.

Terapeutiske Hensyn

resultatene fra studiene presentert i denne oversikten viste ingen statistisk signifikante forskjeller i sikkerhet eller effekt mellom ECMS og MMF. Studier har rapportert at opptil 7% av pasientene som tok MMF, krevde minst en doseendring. Pasienter som gjennomgikk en innledende reduksjon I MMF-dosen, var åtte ganger mer sannsynlig å lide akutt organavstøtning enn de som ikke hadde hatt dosejustering. FOR disse pasientene KAN ECM være et egnet alternativ.

Forskrivningsinformasjon FOR ECMS

1. Dose og Administrasjon
ECMS er for tiden tilgjengelig som forsinkede tabletter som inneholder enten 180-eller 360-mg MPA. Inaktive ingredienser inkluderer kolloidal silisiumdioksyd, krysspovidon, vannfri laktose, magnesiumstearat, povidon (K-30) og stivelse. Anbefalt dose ved nyretransplantasjon hos voksne er 720 mg to ganger DAGLIG (BID), fortrinnsvis på tom mage, en time før eller to timer etter inntak av mat. Ingen dosejustering er nødvendig ved nyreinsuffisiens, men hos pasienter med kreatininclearance på mindre enn 10 ml/min bør pasientene overvåkes for tegn PÅ mpa-toksisitet. Selv om det ikke er identifisert forskjeller i respons mellom eldre og yngre pasienter i kliniske studier, bør dosevalg hos eldre være forsiktig, noe som gjenspeiler økt frekvens av nedsatt lever -, nyre-eller hjertefunksjon, og samtidig sykdom eller annen legemiddelbehandling.
hos pediatriske pasienter må dosen justeres i henhold til kroppsoverflate (bsa). Gjeldende anbefalte dose er 400 mg / m2 TO GANGER DAGLIG, opp til maksimalt 720 mg TO GANGER DAGLIG. Disse doseringsanbefalingene er basert på resultatene fra en studie som rapporterte at den farmakokinetiske profilen TIL ECM hos pediatriske pasienter var lik den sett hos den voksne populasjonen. Ytterligere effekt-og sikkerhetsdata for denne aldersgruppen er imidlertid nødvendig.
Pasienter bør informeres om at tablettene ikke skal knuses, tygges eller kuttes før inntak. Tablettene skal svelges hele for å bevare integriteten til det enteriske belegget. Noen studier har indikert at høy fett måltider kan påvirke frekvensen av absorpsjon av denne medisinen. FOR å unngå variasjon i mpa absorpsjon mellom doser, BØR ECMS tas på tom mage.
2. Forsiktighetsregler Og Overvåkingsparametere
generelt sett har pasienter som får immunsuppressive regimer som involverer kombinasjoner av legemidler, inkludert ECM, som en del av et immunsuppressivt regime økt følsomhet for infeksjon, mulig utvikling av lymfomer og andre neoplasmer, spesielt i huden. Denne risikoen ser imidlertid ut til å være relatert til intensiteten og varigheten av immunsuppresjon i stedet for til bruk av et bestemt legemiddel.

i lys av de ovennevnte risikoene bør pasienter som får ECM, behandles i anlegg utstyrt og bemannet med tilstrekkelige laboratorie-og støttende medisinske ressurser. Det anbefales å utføre en fullstendig blodtelling ukentlig for den første måneden, to ganger i måneden for den andre og tredje behandlingsmåneden, og månedlig for de følgende ni månedene. Hvis nøytropeni utvikles, må ECMS-dosen justeres tilsvarende.
DEN AMERIKANSKE FDA har tildelt ECM en graviditetskategori Av C; det vil si at den bare skal brukes til gravide kvinner hvis den potensielle fordelen oppveier den potensielle risikoen for fosteret.
selv om det ikke foreligger tilstrekkelige, velkontrollerte studier på gravide kvinner, ble teratologistudier utført på dyr som fikk ECM, misdannelser hos avkommet observert.
3. Legemiddelinteraksjoner
Det Er Ikke mange studier som rapporterer legemiddelinteraksjoner Med ECM, og det er viktig å huske på at noen interaksjoner rapportert MED MMF også kan forekomme med ECM. viser noen av de rapporterte interaksjoner MED ECMS. Legemidler som endrer GI-floraen kan også interagere MED ECM ved å forstyrre enterohepatisk resirkulering. Interferens av mykofenolsyreglukoronid, den dominerende metabolitten AV MPA, kan også føre til mindre mpa tilgjengelig for absorpsjon.

Sammenligningsfunksjoner MED MMF

DET er viktig å forstå AT MPA er den aktive delen som gir de immunsuppressive egenskapene til BÅDE ECM og MMF. Hovedforskjellen mellom DE to ER AT MMF må metaboliseres først til den aktive MPA, MENS ECMS er en enterisk belagt formulering AV MPA. I motsetning TIL MMF, som absorberes i magen, ABSORBERES ECM hovedsakelig i tynntarmen.
et viktig tema som er blitt diskutert i litteraturen som spesielt viktig ved sammenligning av disse to legemidlene, er det antydende beviset på at terapeutisk effekt av MPA er forbedret når systemisk eksponering, uttrykt SOM AUC (0-24t), er større enn 30 µ/ml. VED standarddoser kunne ECM konsekvent oppnå dette målet. I de to pivotale kliniske studiene som er beskrevet tidligere, resulterte imidlertid ikke dette i en statistisk signifikant forskjell i reduksjon i allograftavstøtning, transplantattap eller pasientdød sammenlignet med MMF. , Andre forskjeller mellom de to saltene er oppsummert i. ,

Bytte Pasienter FRA MMF TIL ECMS

en pivotal, 12-måneders, fase III, randomisert, multisenter, dobbeltblind, dobbeltdukket, parallellgruppestudie ble designet for å fastslå om vedlikeholdstransplanterte nyretransplanterte pasienter som fikk MMF kunne konverteres til ECMS-behandling uten at det gikk på bekostning av sikkerhets-og effektprofilen. De primære sikkerhetsendepunktene var insidens og alvorlighetsgrad av GI-bivirkninger ved 3 måneder og insidens av nøytropeni, definert som 3, i løpet av de første 3 månedene. Sekundære endepunkter inkluderte evaluering av den samlede sikkerhets-og effektprofilen. Pasientene fikk ENTEN ECMS, 720 mg TO GANGER DAGLIG eller MMF, 1000 mg TO GANGER DAGLIG i 12 måneder.

resultatene viste en trend som favoriserte ECM-er for ALVORLIGHETSGRAD AV GI-BIVIRKNINGER som tyder på en potensiell fordel gitt av den enterisk belagte formuleringen AV MPA. Når det gjelder effekt, var det en trend mot ECMS-pasienter som opplevde færre effektfeil (sammensatt variabel av biopsi-påvist akutt avstøtning, grafttap, død eller tap til oppfølging) i løpet av 12 måneder studieperioden. En lignende rapport fra andre forskere har også nylig blitt publisert.
selv om denne studien antyder at vedlikehold av nyretransplanterte pasienter som får MMF, kan konverteres til ECM uten effekt eller tolerabilitetskompromiss, må disse resultatene bekreftes i større studier. NÅR du vurderer denne bryteren, er DET viktig å huske på AT ECMS og MMF tabletter og kapsler ikke skal brukes om hverandre uten legetilsyn fordi absorpsjonshastigheten etter administrering av disse to produktene ikke er ekvivalent.

Farmakoøkonomiske Hensyn

alle tilgjengelige farmakoøkonomiske studier sammenligner MMF med azatioprin. Analyse av de økonomiske konsekvensene av Å bruke ECM over MMF har ikke blitt adressert i noen tilgjengelige rapporter i dag, og det må derfor undersøkes. PÅ grunnlag av direkte legemiddeloppkjøpskostnader har IMIDLERTID ECM blitt markedsført i noen land til en litt lavere kostnad enn MMF, ved tilsvarende doser for nyretransplantasjon hos voksne.

Konklusjoner

Med tanke på det begrensede antall studier som sammenligner disse to stoffene, er det vanskelig å etablere betydelige avsluttende bemerkninger om fordelene ved Å bruke ECM over MMF. Det som er åpenbart, er imidlertid AT ECM representerer et alternativ til det betydelige antallet pasienter som lider av den vanlige gastrointestinale intoleransen rapportert MED MMF. Hvorvidt ECMS konsistente kapasitet til å oppnå MÅLET AUC (0-24) på >30 µ/ml er av klinisk relevans, må undersøkes nærmere.

	Myfortic® FDA Godkjenning Historie. U. S. Food And Drug Administration. Senter For Narkotikaevaluering og Forskning. Forskrivningsinformasjon. URL (tilgjengelig i August) 1, 2004): http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/50791ltr.pdf
	Frans M, Holzer H, De Mattos A, et al. Enterodrasjert mykofenolatnatrium er terapeutisk ekvivalent med mykofenolatmofetil hos de novo nyretransplanterte pasienter. Am J Transplantasjon 2004; 4 (2): 231-6.
	J. K., J. K., Et al. Enterisk belagt mykofenolatnatrium kan trygt administreres til nyretransplanterte vedlikeholdspasienter: resultater fra en 1-årig studie. Er J Transplantasjon 2004; 4 (2): 237-43.
	Gabardi S, Tran JL, Clarkson MR. Enterisk Belagt mykohfenolatnatrium. Ann Pharmacother 2003; 37(11):1685-93.
	Watts RW. Noen regulatoriske og integrerende aspekter av purinukleotidbiosyntese og dens kontroll: en oversikt. Adv Enzym Regul 1983;21:33-51.
	Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, et al. Mykofenolatmofetil hos mottakere av renal allograft: en samlet effektanalyse av tre randomiserte, dobbeltblinde, kliniske studier i forebygging av avstøtning. Transplantasjon 1997; 63 (1): 39-47.
	Bjarnason I. Enterisk overflatebehandling av mykofenolatnatrium: en rasjonell tilnærming til å begrense lokale gastrointestinale lesjoner og utvide den terapeutiske indeksen for mykofenolat. Transplantasjon Proc 2001; 33: 3238-40.
	Schmouder R, Faucharld P, Arns W, et al. Systemisk eksponering av mykofenolsyre (MPA) er større Med Myofortisk TM enn MED MMF. American Transplant Congress, 28. April-1. Mai 2002, Washington, USA. Plakat Nr.380. URL (tilgjengelig 1. August 2004): http://www.translantationschweiz. ch / f / myfortic / studien_02.htm
	Shaw LM, Holt DW, Oellerich M, Meiser B, van Gelder T. Aktuelle problemer i terapeutisk legemiddelovervåking av mykofenolatsyre: rapport fra en rundbordsdiskusjon. Ther Narkotika Monit 2001; 23: 305-15.
	Granger DK. Enterodrasjert mykofenolatnatrium: resultater fra to pivotale globale multisenterstudier. Transplantasjon Proc 2001; 33: 3241-4.
	Knoll G, MacDonald I, Khan A, Van Walraven C. dosereduksjon Av Myco-fenolatmofetil og risiko for akutt avstøtning etter nyretransplantasjon. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2381-6.
	Rp, Akin B, et al. Effekten av doseringsmønstre for mykofenolatmofetil på klinisk utfall etter nyretransplantasjon. Clin Transplantasjon 2003; 17: 200-5.
	Vare Monografi. Myofortisk® (mykofenolatnatrium). Novartis Pharma, usa, februar 2004.
	Ettenger R, Choi L, Al-Akash S, et al. Farmakokinetikken til enkeltdose av enterisk belagt mykofenolatnatrium hos stabile pediatriske nyretransplanterte pasienter: Foreløpige resultater. XIX Internasjonale Kongress For Transplantasjonssamfunnet. Miami, USA, 25. -30. August 2002. URL (tilgjengelig 1. August 2004): http://www.translantationschweiz.ch/f/myfortic/studien_08.htm
	Jørgensen K, Jørgensen P, Jørgensen F, et al. Enterodrasjert mykofenolatnatrium: sikker omdannelse fra mykofenolatmofetil til nyretransplanterte støttemottakere. Transplant Proc 2004; 36 (2 Suppl): 524S-7S.
	Sollinger H. Enterodrasjert mykofenolatnatrium: terapeutisk ekvivalens til mykofenolatmofetil hos de novo nyretransplanterte pasienter. Transplant Proc 2004; 36 (2 Suppl): 517S-20S.