Klozapin Er et atypisk antipsykotisk middel som har flere fordeler i forhold til konvensjonelle antipsykotika, ikke minst som er overlegen effekt. Den høye risikoen for agranulocytose (0,8% av pasientene) forbundet med klozapinbehandling har imidlertid resultert i begrensede indikasjoner på bruk.Mekanismen for klozapinindusert agranulocytose er ikke klar. Målcellene som påvirkes er myeloide forløpere, selv om den modne nøytrofilen også kan målrettes samtidig. Det er ingen overbevisende bevis for direkte toksisitet av modersubstansen eller dets stabile metabolitter (demetylklozapin og klozapin n-oksid). Klozapin metaboliseres også av levermikrosomer, perifere blodneutrofiler og deres benmargsforløpere til et kjemisk reaktivt mellomprodukt som har blitt postulert å være en nitreniumion. Denne toksiske metabolitten har vist seg å binde kovalent til nøytrofile proteiner, noe som tyder på at den kan være involvert i patogenesen av toksisiteten. Det er imidlertid ikke klart hvordan toksisitet er mediert. Nitreniumionet kan binde seg til essensielle cellulære proteiner og forstyrre nøytrofilfunksjonen, eller alternativt kan det virke som en hapten og initiere en immunreaksjon som resulterer i immunmediert ødeleggelse av nøytrofilen. Indirekte bevis eksisterer for å støtte begge mekanismer, selv om det fortsatt mangler klare direkte bevis. Rollen av cytokiner og apoptose i patogenesen av agranulocytose er uklart.Årsaken til at bare ca 1% av individer som behandles med klozapin påvirkes av agranulocytose, er ikke klarlagt. Det finnes bevis for å implisere både de viktigste histokompatibilitetskompleksantigenene og varmesjokkproteinvarianter for å bestemme individuell følsomhet, selv om flere pasienter med ulik etnisk bakgrunn må studeres.Det endelige målet med forskning på klozapinindusert agranulocytose bør være å enten prospektivt forutsi hvilke individer som skal utvikle agranulocytose og/eller å utvikle analoger som beholder effekt, men som ikke er toksiske. Den førstnevnte er komplisert av det faktum at predisponering kan være multifaktoriell, og dermed prediksjon kan kreve flere tester som kan være av statistisk, men ikke absolutt gyldighet. Sistnevnte avhenger av å identifisere toksisitetsmekanismen og de kjemiske egenskapene til klozapin som er ansvarlige for toksisiteten. Denne kunnskapen kan tillate rasjonell utforming av nye analoger som ikke forårsaker agranulocytose.