demonstrasjonen at langvarig administrasjon av relativt lave doser klonidin reduserte blodkarets respons på vasodilator-og vasokonstriktormedikamenter hos dyr førte til undersøkelsen i forebygging av migrene hos mennesker. Resultater av placebokontrollerte og åpne terapeutiske studier har vist at klonidin i lave doser (75 til 150 krus daglig) er nyttig for å forebygge migrene hodepine hos ca 30%-50% av pasientene. En 50% eller større reduksjon i hodepinefrekvens eller hodepineindekser er rapportert hos 40% av pasientene i kontrollerte og åpne studier. Således kan klonidin, som andre legemidler som brukes i intervallbehandling av migrene, forventes å være effektive hos bare en andel av pasientene. Selv om klonidin ikke har blitt sammenlignet direkte med andre legemidler som brukes til profylaktisk behandling av migrene, er det generelle kliniske inntrykket at det er mindre effektivt enn pizotifen eller metysergid. Fordi det er relativt godt tolerert ved doser på 75 til 150 krus daglig, er det verdig en prøve, spesielt hos pasienter som anses å trenge profylaktisk migrenebehandling for første gang, og når migrene oppstår i forbindelse med hypertensjon. Ved dosene som brukes i migreneprofylakse, som nesten alltid er lavere enn brukt i hypertensjon, forårsaker klonidin ikke hypotensjon og kan brukes til pasienter med kardiovaskulær sykdom. De viktigste bivirkningene er døsighet og tørr munn som har en tendens til å avta etter hvert som behandlingen fortsetter.