Komplikasjoner av regional citrate antikoagulasjon: akkumulering eller overbelastning ?

Antikoagulasjon er nødvendig under kontinuerlig renal replacement therapy (CRRT) for å opprettholde kretsens patency. Heparin har historisk vært standardvalget for antikoagulasjon . Dessverre, i frykt for blødningskomplikasjoner, administreres heparin ofte ved subterapeutiske doser og avbrytes ofte for prosedyrer. Den resulterende antikoagulasjonen er vanligvis utilstrekkelig, noe som fører til dårlig filterlevetid .

Regional citrate antikoagulasjon (RCA) er et tiltalende alternativ siden det gir utmerket antikoagulasjon i kretsen uten å øke risikoen for blødning . I randomiserte kontrollerte studier og meta-analyser har RCA vist seg å øke filterlevetiden og redusere frekvensen av komplikasjoner, behandlingsavbrudd og kostnader sammenlignet med heparin. RCA har blitt brukt i store tertiære sentre med svært lave komplikasjoner. RCA er nå anbefalt som første linje antikoagulasjonsstrategi FOR CRRT hos pasienter uten kontraindikasjoner .

GITT disse anbefalingene, VIL RCA sannsynligvis bli gradvis vedtatt i et økende antall sentre, inkludert mindre og ikke-akademiske sykehus med mindre erfaring med CRRT. Implementeringen av RCA krever spesielt strenge protokoller og spesifikk opplæring av både medisinsk og pleiepersonale. Faktisk, unguided RCA kan føre til potensielt katastrofale komplikasjoner utligne sine potensielle fordeler. For tiden publisert litteratur kan føre til en viss forvirring om tolkningen AV rca komplikasjoner, særlig om syre-base derangements.

dette synspunktet tar sikte på å gi avklaringer på citratassosierte syrebaseforstyrrelser og deres behandling ved sengen. Spesielt ønsker forfatterne å foreslå et klart skille mellom citratakkumulering og citratoverbelastning, to sammenflettede forestillinger, som ofte forveksles.

Generelle prinsipper

prinsipper for citrat antikoagulasjon

Citrat (C6H5O7) er en organisk syre. Det er ofte brukt som en antikoagulant som trisodium citrate og, for lagrede blodprodukter, som syre citrate dextrose (ACD). Citrat antikoagulerende egenskaper er relatert til sin høye affinitet for det divalente kalsiumionet (Ca++). Tilsetningen av citrat til blod resulterer i dannelsen av citratkalsiumkomplekser (CCC), som effektivt reduserer nivået av ionisert fritt kalsium. Ionisert magnesium er også chelatert av citrat, men i mindre grad. Siden kalsium er en obligatorisk medfaktor for de fleste enzymer i koagulasjonskaskaden, citratmediert reduksjon i plasmakalsiumnivåer under 0.35 mmol / l resulterer i svært effektiv antikoagulasjon (Fig. 1) .

Mange protokoller FOR RCA har blitt foreslått og testet . De varierer etter løsningstype (ACD, trisodiumsitrat, fortynnede citratløsninger) OG CRRT-modalitet (kontinuerlig venovenøs hemofiltrering (CVVH), kontinuerlig venovenøs hemodialyse (CVVHD), kontinuerlig venovenøs hemodiafiltrering (CVVHDF)). Alle disse protokollene krever forfilteradministrasjon av en citratløsning ved den nødvendige dosen for å nå omtrent 3 til 4 mmol citrat per liter blod i kretsen. En slik dose er vanligvis tilstrekkelig til å redusere ionisert kalsium til målområdet (0,2 til 0,35 mmol / l i henhold til protokollen som brukes). Kalsium etter filter overvåkes for å sikre tilstrekkelig antikoagulasjon og tillate citratdosejustering i henhold til forhåndsdefinerte modeller. I dagens CRRT-maskiner er citratadministrasjonshastigheten kombinert med blodstrøm, noe som minimerer risikoen for variasjon i citratkonsentrasjon. En kalsiumkloridoppløsning må administreres enten ved enden av kretsen eller direkte gjennom en separert sentral linje for å kompensere for kalsiumtap i avløpet i FORM AV CCC (Fig. 2). Kalsiumreinfusjonshastigheten justeres i henhold til sekvensielt målt systemisk ionisert kalsiumnivå(målretting fysiologisk område). Etter startfasen bør regelmessig monitorering (hver 6. time) av post-filter, systemisk og totalt kalsiumnivå (med beregning av total/ionisert ratio) utføres. Siden, i henhold til sammensetningen av dialysat/erstatningsvæsker som brukes, kan magnesium også bli supplert, er daglig overvåking av serummagnesiumnivåer også tilrådelig.

Citratclearance og metabolisme

som vist I Fig. 2, en stor del AV CCC fjernes gjennom hemofilteret . Ccc-clearance er svært høy (opptil 60%) på grunn av deres lave molekylvekt (298 Dalton) assosiert med deres høye hydrosolubilitet gitt av den negative ladningen av et fritt karboksylatradikal. Deres siktekoeffisient er 1,0. Klaringen må opprettholdes så høy som mulig for å minimere administrasjonen av citrat til pasienten. Denne klaring øker med dialysatstrømmen (jo høyere dialysatstrømmen er, desto høyere er klaring). I konvektive moduser er citrats klaring avhengig av filtreringsflyt (jo høyere filtreringsflyt, jo høyere klaring). CCC som ikke fjernes gjennom hemofilteret, går tilbake til pasienten. De metaboliseres i lever, muskel og nyre som passer inn I Krebs (sitronsyre) syklusen. Under normale forhold er citrats halveringstid omtrent 5 minutter. Prosessen genererer energi (2,48 KJ eller 593 kalorier per mmol citrat), frigjør natrium og kalsiumioner .

Citrat-og syrebasebalanse

Syrebasekonsekvenser AV RCA reduseres ofte til bikarbonatgenerering ved citratmetabolisme. Dessverre er denne forenklingen unøyaktig og korrekt forståelse av citrats effekt på syrebasebalanse krever bruk av Stewarts globale tilnærming . Kort sagt, ifølge denne tilnærmingen, bestemmes blodets pH hovedsakelig av tre variabler: PaCO2, sterk ionforskjell (SID) og svak syrekonsentrasjon. Citrat tilhører den svake syrekategorien, og dens effekt bør være å surgjøre en løsning markant. De tre karboksylatradikalene har respektive pka-verdier på 5,21, 4,28 og 2,92 ved 25 °C) . Men i plasma, med mindre kalsiumnivået er ekstremt lavt (til nivåer som er uforenlige med livet), er citrat bare tilstede i form av CCC. I denne formen er dens forsurende kapasitet begrenset av bindingen av ionisert kalsium til to tilstøtende karboksylater, slik at bare en rest anionisk ladning (Fig. 3). Sirkulerende CCC fører derfor til mild plasmaforsuring. Under normale forhold er denne effekten ubetydelig siden CCC raskt fjernes fra blodet.

imidlertid er syrebaseffekten AV RCA ikke begrenset til effekten av citrat selv. Faktisk er sammensetningen og mengden av dialyse / substitusjonsvæske som brukes av stor betydning. Mange citratløsninger har et høyt natriuminnhold(Tre Na+ for Ett citratmolekyl). Denne nettonatriumadministrasjonen har en tendens til å øke SID i plasma, noe som fører til alkalisering i plasma.

Generelt, når citratkatabolisme er normal, fører RCA Til plasmakalinisering. Denne alkaliserende effekten er maksimal med trisodium citrate-løsninger og mindre merket MED ACD-løsninger (som har lavt natriuminnhold). Som diskutert i ytterligere seksjoner, i noen kliniske situasjoner hvor citratkatabolisme er markert svekket, har CCC en tendens til å akkumulere, og genererer en mild acidose.

citratakkumulering og alternative diagnoser

Citratakkumulering er en fryktet og potensielt dødelig komplikasjon av RCA. Heldigvis, når en streng protokoll følges, oppstår det sjelden . For å unngå unødvendige behandlingsavbrudd er det viktig for klinikeren å skille citratakkumulering fra andre situasjoner som fører til syrebaseforstyrrelse under RCA: citratoverbelastning og utilstrekkelig tilførsel av trisodium-citrat. Hovedforskjellene mellom disse enhetene er oppsummert i Tabell 1.

citratakkumulering

kroppens evne til å metabolisere citrat er mettet (Fig. 4). Hvis citratadministrasjon overstiger denne kapasiteten, forblir restcitrat, i form AV CCC, i blod. I fravær av en rutinemessig tilgjengelig analyse for citratnivå i blodet, kan citratakkumulering bare mistenkes ved indirekte tegn. Det mest pålitelige tegn på citratakkumulering er sannsynligvis et økt total / ionisert kalsium (Ca/Ca++) forhold. Faktisk viser en økning i dette forholdet en økning i serumnivået av anionbundet kalsium, som i sammenheng MED RCA er nesten synonymt med sirkulerende CCC. En cut-off verdi på 2,5 er vanligvis anerkjent som indikativ for betydelig akkumulering, men en trend mot denne verdien er svært indikativ for pågående akkumulering.

Andre tegn blir ofte observert under citratakkumulering. Disse tegnene skal ikke betraktes som diagnostiske kriterier, men representerer advarselsskilt for potensiell akkumulering av sitrat. Av disse kan en økning i kalsiumsubstitusjonsbehov tyde på fravær AV CCC-bundet kalsiumfrigivelse og bør gi spesiell oppmerksomhet fra klinikere. Ved åpen citratakkumulering observeres vanligvis hypokalsemi, noe som potensielt fører til alvorlige komplikasjoner. Tilsvarende er tilbakefall av metabolsk acidose med høyt aniongap og økte serumlaktatnivåer også hyppig observert samtidig med akkumulering av citrat. Disse anomaliene antas ikke å være sekundære til selve citratakkumuleringen, men heller til en felles primærprosess som svekker trikarboksylsyresyklusen, reduserer citratmetabolismen og begrenser pyruvatmetabolismen som fører til laktatgenerering. Akkumulert CCC deltar i det forhøyede aniongapet, så vel som til et sterkt iongap. Patofysiologiske konsekvenser AV ccc-akkumulering er presentert I Fig. 5.

Netto citratoverbelastning

Netto citratoverbelastning er en vanlig, godartet og enkel å håndtere komplikasjon AV RCA. Citratoverbelastning er en situasjon der organismenes evne til å metabolisere citrat ikke nås, og alle citratkalsiumkomplekser metaboliseres(Fig. 4). Samtidig nettolast av natriumioner fører til plasmakalinisering gjennom økt SID. Ingen økning i total / ionisert kalsium observeres og ioniserte kalsiumnivåer forblir normale. Netto citratoverbelastning er et tegn på overdreven citratadministrasjon eller, oftere, lav clearance i hemofilteret.

Utilstrekkelig trisodium-citrat levering

Utilstrekkelig trisodium-citrat levering er en situasjon hvor den alkalotiske belastningen administrert til pasienten er utilstrekkelig til tilstrekkelig buffer akutt nyreskade-assosiert acidose, noe som resulterer i gjenværende metabolsk acidose. Dette kan skje hvis blodstrømmen er satt for lav proporsjonal med dialysatstrømmen.

i denne situasjonen bør den observerte metabolske acidosen ikke tolkes som et resultat av sitratakkumulering. Tvert imot bør tilstrekkelig respons være å øke blodstrømmen eller for å redusere dialysatstrømmen. Nøkkelelementer her er det normale totale / ioniserte kalsiumforholdet og kalsiumsubstitusjonshastigheten.

Situasjoner med risiko for citratakkumulering eller nettoverbelastning

noen situasjoner fører til økt citrattilførsel eller redusert metaboliseringskapasitet. I henhold til omfanget av denne prosessen, og pasientens evne til å metabolisere CCC, kan det føre til citratakkumulering eller nettoverbelastning (Fig. 4).

overskuddssitrattilførsel til pasienten

Utilsiktet overskuddssitratinfusjon kan forekomme i tilfeller av feil kretsoppsett (f. eks. administrasjon etter filtersitrat) eller administrering av citrat når blodpumpen stoppes. Disse problemene er nå usannsynlig med ny generasjon CRRT-enheter med innebygde citrate-moduler designet for å forhindre håndteringsfeil og øke sikkerheten. Spesielt er citratadministrasjon kombinert med blodpumpen. Slike enheter gjør bruk av spesifikke rør og tilkoblinger samt fargekoder, minimere risikoen for feil under krets oppsett og bruk.

Citratfjerning ved hemofilternivå kan svekkes, noe som resulterer i for mye citrattilførsel til pasienten. Et slikt problem kan oppstå I CVVH-modus når ultrafiltreringshastigheten er angitt for lav eller I CVVHD-modus når en utilstrekkelig dialysathastighet er angitt. Disse komplikasjonene bør forebygges ved å overholde en streng protokoll. Raskt tap av klaring på filternivået observeres av og til hos noen pasienter med tidlig tilstopping av membranene. I slike situasjoner er pasientens citratlevering høyere enn forventet av den matematiske modellen som driver pumpene, og overbelastning kan oppstå. I dette tilfellet er rask utskifting av kretsen nødvendig. En slik situasjon er usannsynlig å forekomme I CVVH-modus, siden tidlig tilstopping vil bli identifisert ved økt transmembrantrykk.

de fleste av disse situasjonene kan forebygges av medisinsk og sykepleieutdanning, og deres frekvens bør reduseres med økende erfaring.

Redusert citratmetabolisering

i noen situasjoner reduseres citratmetaboliseringen (Fig . 4b). En pasients evne til å metabolisere citrat er en dynamisk prosess avhengig av baseline egenskaper og hemodynamisk status samt mitokondriell funksjon. Derfor er slike situasjoner vanskelig å forutsi a priori, men enkelte pasientgrupper bør vurderes i fare.

Pasienter med akutt leversvikt eller akutt-på-kronisk leversvikt har klassisk blitt beskrevet som å ha redusert citratmetaboliserende kapasitet. Nyere litteratur har imidlertid antydet at de fleste pasienter i disse situasjonene kunne behandle citrat uansett, og at klassiske markører for leverfunksjon var dårlige prediktorer for risikoen for citratakkumulering . Som vist I Fig. 4b, evnen til disse pasientene til å metabolisere citrat er ikke null, men bare redusert. Derfor vil en protokoll assosiert med lav citrattilførsel (normale eller lett reduserte doser assosiert med økt clearance) til pasienten sannsynligvis tolereres i de fleste situasjoner.

Pasienter med sirkulasjonssjokk vil sannsynligvis ha redusert oksygentilførsel til cellene med redusert Krebs syklusaktivitet på grunn av redusert aktivitet av mitokondriell oksidasjonskjede. Tilsvarende er noen vanlige forgiftninger (biguanider (f. eks., metformin), ciklosporin, paracetamol, trikloretylen eller propofol) kan føre til mitokondriell blokkering og redusere citratmetaboliseringskapasitet . I disse situasjonene er en forbigående reduksjon i citratmetaboliserende kapasitet sannsynlig.

siden alle disse situasjonene vanligvis er forbundet med forhøyede serumlaktatnivåer, er en slik måling en viktig indikator på kroppens evne til å metabolisere citrat. Laktatterskelen over HVILKEN RCA ikke skal brukes, gjenstår imidlertid å bli bestemt.

Administrasjon

når det er mistanke om akkumulering av citrat Eller overbelastning, må netto citratbelastning til slutt administreres til pasienten raskt reduseres. I henhold til protokollen som brukes, kan dette oppnås enten ved 1) å redusere blodstrømmen (reduserer inntaket gjennom blodstrøms-citratkobling) eller 2) øke dialysathastigheten (CVVHD) eller filtreringshastigheten (CVVH) (øker fjerning), eller 3) redusere målrettet citratkonsentrasjon i filteret.

de to situasjonene varierer i stor grad i potensiell alvorlighetsgrad og konsekvenser. Citratakkumulering oppstår vanligvis hos svært alvorlig syke pasienter. MED mindre rask forbedring etter reduksjon av citratleveransen observeres, bør RCA erstattes med alternativ antikoagulasjon. I denne situasjonen BØR CRRT videreføres for å aktivere CCC-klaring. På den annen side er citratoverbelastning en godartet prosess og bør ikke be om seponering av behandlingen. Det er vanligvis løst med citrate leveringsreduksjon. Normalisering av pH er imidlertid en langsom prosess, og korreksjonen krever tid.

Minimering av risikoen for citratakkumulering

en streng protokoll FOR RCA bør brukes på alle sentre for alle pasienter. Spesiell forsiktighet bør utvises hos pasienter med mistanke om redusert citratmetaboliseringskapasitet(akutt leversvikt, sirkulasjonssjokk og rusmidler). I sentre med begrenset erfaring med teknikken, BØR RCA sannsynligvis anses som kontraindisert hos slike pasienter.

i tillegg til nøye overvåking av ionisert kalsium (postfilter for effekt og systemisk for sikkerhet), må det utføres regelmessige vurderinger av total/ionisert Ca2+ og pH.

generelt bør godt utformede protokoller sikte på å minimere citratlevering til pasienter. Dette målet kan oppnås ved å kombinere flere tiltak:

1. Begrenset blodstrøm bør brukes. Faktisk, siden citratadministrasjon er koblet til blodstrømmen, betyr lavere blodstrøm mindre behov for citrat. Dette kan enkelt oppnås i diffusjonsbaserte moduser. Av notat, i diffusive moduser, oversetter lave blodstrømmer ikke til lav blodrensing av to grunner: 1) dialysathastighet forblir begrensningsfaktoren og 2) høy fluxmembraner foretrekkes FOR RCA, slik at viktig clearance selv med reduserte blodstrømmer. De fleste protokoller som bruker diffusive moduser vil anbefale blodstrøm mellom 80 og 150 ml / min. Rent konvektive teknikker kan brukes, men med høyere risiko for metabolske komplikasjoner. Faktisk vil kombinasjonen av lave blodstrømmer (for å begrense citratadministrasjon) og høye filtreringshastigheter (for å optimalisere CCC-clearance) føre til høy filtreringsfraksjon, noe som øker risikoen for membranstopping og redusert ccc-clearance. Dette problemet kan minimeres hvis fortynnede citratløsninger brukes som predilusjon.

2. Høy dialysat / filtreringshastigheter bør favoriseres for å øke citratfjerning.