Plateepitelkarsinom i hode og nakke (SCCHN) er den sjette mest vanlige neoplasma globalt med ~600.000 tilfeller diagnostisert årlig. De siste 20 årene har gitt et vell av kliniske forsøksdata, og dette har forvandlet standardene for omsorg for behandling AV SCCHN. Historisk har dårlig lokal sykdomskontroll og total overlevelse gitt drivkraft for en rekke kliniske studier som evaluerer multimodalitetsbehandling hos pasienter med SCCHN. Den intrikate anatomien og de kritiske funksjonelle og sosiale rollene i hode – og nakkeområdet har uten tvil også motivert betydelig innsats for å identifisere alternativer til onkologisk reseksjon av ondartede svulster i denne regionen. I denne gjennomgangen, vi oppsummere den historiske utviklingen av kombinert chemoradiation terapi i behandling AV SCCHN, gi en oppdatering av nyere litteratur på dette feltet, og diskutere moderne kliniske spørsmål som fremtidige studier kan løse.
Samtidig Kjemoradiasjon-Fra Eksperimentell Til Foretrukket Behandling
Klinisk undersøkelse av rollen som kombinert kjemoradiasjonsbehandling for SCCHN dateres til minst slutten av 1960-tallet, med tidlige studier som undersøkte sekvensiell og samtidig bruk av enkeltmidler inkludert fluorouracil (5FU), bleomycin, cisplatin, metotreksat og mitomycin.1 Slike studier viste dårlig respons på monoterapi kjemoterapi alene mens de pekte på cisplatin som den mest effektive monoterapi med en responsrate på 25-30%.2-4 Påfølgende studier undersøkte rollen til kjemoterapi med flere midler og viste markert forbedring i sykdomsrespons på 70% med kombinert cisplatin og bleomycin5 og >90% responsrater med cisplatin OG kontinuerlig infusjon 5FU.6,7 Viktigere, disse tidlige studiene pekte på en potensiell overlevelsesfordel ved tillegg av kjemoterapi til tradisjonelle endelige behandlinger av stråling og / eller kirurgi FOR SCCHN og førte til videre undersøkelse i større randomiserte fase III-studier.
med forbedring av kjemoterapeutiske regimer, ble det tatt hensyn til potensialet for definitive og organsparende kjemoradieringstilnærminger hos pasienter med lokalavansert SCCHN. Dette arbeidet ble opprinnelig avansert av en rekke enkeltinstitusjonsstudier som demonstrerte levedyktighet av endelig kjemoradiasjon som et alternativ til kirurgi for glottiske og supraglottiske larynxtumorer.8-10 den historisk viktige Veteran Affairs Larynxcancer-Studien viste til slutt at induksjonskjemoterapi (IKT) etterfulgt av stråling kunne oppnå organbevarelse hos SCCHN-pasienter uten kompromiss i total overlevelse.11 denne studien etablerte en begrunnelse for landmark Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9111-studien, som adresserte riktig sekvensering av kjemoterapi og stråling hos pasienter med lokalavansert supraglottisk eller glottisk strupehodekreft. Pasientene ble randomisert til: IKT etterfulgt av stråling; samtidig kjemoradiasjon (CCRT); eller stråling alene.12,13 RESULTATENE AV RTOG 9111 viste OVERLEGENHET AV CCRT når det gjelder lokoregional sykdomskontroll og strupehode bevaring, mens ingen forskjell ble observert i total overlevelse blant de tre armene. Deretter viste Groupe D ‘ Oncologie Radiothérapie Tê Et Cou (GORTEC) 94-01 studie randomiserte pasienter med lokalavansert orofaryngeal primærtumor til stråling eller CCRT med karboplatin / 5FU og forbedret lokal sykdomskontroll så vel som total overlevelse.14,15 Lignende forbedringer i overlevelse og lokal kontroll er rapportert for nasofaryngeale pasienter behandlet med CCRT.16-21 en Rapport Fra Meta-Analysen Av Kjemoterapi ved Hode-Og Halskreft (MACHNC) har antydet en total overlevelsesfordel på 6,5% ved 5 år med CCRT, men ikke MED IKT eller adjuvant kjemoterapi.22,23 effekten av kjemoterapi på overlevelse i denne meta-analysen ble observert å avta med alderen for de eldre enn 50 år uten påviselig nytte vist i de 71 år eller eldre. Samlet, selv om disse studiene varierer i inklusjons-og eksklusjonskriterier, kliniske endepunkter og behandlingsmetoder (Se Tabell 1), bekrefter de en fordel AV CCRT versus radioterapi alene som en endelig behandling for lokalavansert SCCHN.
Induksjonskjemoterapi Før (Kjemo) Stråling – En Levedyktig Strategi—
selv om en head-to-head sammenligning med CCRT indikerte inferioritet AV IKT når det gjelder lokal sykdomskontroll i RTOG 9111 kliniske studien, 12 er det fortsatt interesse for denne terapeutiske tilnærmingen. DATA FRA RTOG 9111 indikerer ekvivalens av disse tilnærmingene når det gjelder høy grad av toksisitet, noe som gjør det vanskelig å rettferdiggjøre VALG AV IKT på grunnlag av pasienttoleranse. Likevel har oppfølgingsstudier til RTOG 9111 søkt å utvikle SEG på ikt-plattformen for å gjøre DETTE til et mer levedyktig behandlingsalternativ. EORTC 24971 / TA x 323 trial24, 25 viste forbedret total overlevelse med tillegg av docetaxel (TPF) TIL IKT-regimet cisplatin OG 5FU (PF) brukt i RTOG 9111-studien hos pasienter med inoperabel SCCHN. TA x 324-studien evaluerte på samme måte TPF versus PF i INNSTILLINGEN AV CCRT og erstattet ukentlig karboplatin for cisplatin i disse regimene. Denne studien viste forbedret lokoregional og fjern sykdomskontroll samt forbedret total overlevelse med TPF sammenlignet med PF.26 En ytterligere oppfølgingsstudie (GORTEC 2000-01) i lokalavansert laryngeal og hypofaryngeal kreft bekreftet forbedret sykdomsrespons og strupehode bevaring med induksjon TPF sammenlignet med PF, men viste ingen effekt på overlevelse.27 selv om disse studiene er forskjellige når det gjelder inklusjons-og eksklusjonskriterier, kliniske endepunkter og behandlingsmetoder (Se Tabell 1), støtter de samlet overlegenhet AV TPF over PF-basert IKT. Likevel mangler direkte sammenligning AV IKT med standard cisplatinbasert CCRT.
MACH – nc meta-analysen, som tidligere nevnt, antydet inferioritet AV IKT sammenlignet med CCRT når det gjelder total overlevelse og lokoregional sykdomskontroll.22 det er imidlertid bemerkelsesverdig at FORDELEN MED IKT var mer uttalt enn CCRT når det gjelder fjernmetastaser.22 Dette kan gjenspeile en tydelig rolle kjemoterapi i disse behandlingsmetodene. Samtidig kjemoterapi kan spille en dominerende radiosensibiliserende rolle, noe som resulterer i en dominerende effekt på lokal sykdomskontroll, mens multi-agent IKT kan gi en effektiv systemisk behandling for mikrometastatisk sykdom. Denne hypotesegenererende observasjonen antyder en potensielt komplementær karakter av disse behandlingene og har bedt om interesse for kombinasjonen. Så langt har arbeidet med å undersøke kombinasjonen AV IKT og CCRT resultert i dårlige periodiserings-og ufullstendige funn (Beslutnings-og PARADIGMESTUDIER).28,29 en pågående randomisert fase III-studie sammenligner IKT med PF eller TPF etterfulgt av cisplatinbasert CCRT versus CCRT alene som førstelinjebehandling for lokalavansert SCCHN (NCT00261703). Resultater fra ovennevnte studier PÅ CCRT OG IKT er også oppsummert I Tabell 1.
Adjuvant Kjemoradiasjon
de nevnte kliniske studiene har etablert CCRT som en levedyktig endelig behandling for organbevarelse i lokalt avansert SCCHN. Likevel forblir endelig onkologisk reseksjon et viktig behandlingsalternativ for lokalisert sykdom og en viktig del av multimodalitetsterapi for avanserte svulster i munnhulen, strupehodet og hypopharynx. Kjemoradiasjonens rolle i adjuvanssettingen etter onkologisk reseksjon er i stor grad definert i to fase III randomiserte studier-EORTC 22931 og RTOG 950130,31 (Se Tabell 2). Disse studiene undersøkte bruken av postoperativ stråling versus adjuvant kjemoradiasjon med cisplatin gitt hver 3. uke i tre sykluser hos postoperative SCCHN-pasienter. Begge studiene viste forbedring i lokal sykdomskontroll og progresjonsfri overlevelse, MENS eortc-studien også viste en forbedring i total overlevelse. En post-hoc analyse av disse to studiene antydet at nytten av ADJUVANT CCRT var størst hos de med positive kirurgiske marginer og / eller ekstrakapsulær forlengelse (ECE) fra resekterte lymfeknuter.32 ROLLEN som ADJUVANT CCRT hos pasienter med nære kirurgiske marginer er mindre klar og ble støttet AV EORTC 22931, som inkluderte pasienter med ≤5 mm kirurgiske marginer. PÅ DEN annen side inkluderte RTOG 9501 pasienter basert på positive, men ikke tette marginer. Post-hoc-analyse har ikke antydet noen åpenbar fordel AV CCRT for pasienter som oppfyller inngangskriterier for bare en av disse studiene.32 PÅ samme måte har ADJUVANT CCRT ikke blitt tilstrekkelig undersøkt hos eldre pasienter, da de over 70 år ble ekskludert FRA EORTC 22931 og utgjør bare en liten minoritet (5%) av PASIENTENE I RTOG 9501.30,31
Pursuant to EORTC 22931 and RTOG 9501, adjuvant CCRT has now become standard-of-care treatment in high-risk postoperative SCCHN patients. The phase II RTOG 0234 study has explored alternative adjuvant chemoradiation treatment regimens, randomizing patients with multiple involved lymph nodes, ECE, or positive margins to the epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody, cetuximab, plus docetaxel or cetuximab plus cisplatin. This study demonstrated an apparent survival benefit from concurrent adjuvant cetuximab and docetaxel.33 resultatene av denne spennende fase II-studien krever validering i en fase III-studie før innlemmelse i klinisk praksis.
Stråleterapi Fraksjoneringseffekt På Kjemoradiasjon
i et forsøk På å øke effekten har tidligere kliniske studier undersøkt alternative fraksjoneringsordninger for strålebehandlingsadministrasjon med eller uten samtidig kjemoterapi hos SCCHN-pasienter. RTOG 9003 og DANISH Head And Neck Cancer Group (DAHANCA) – studiene viste forbedring i lokoregional sykdomskontroll med akselererte eller hyperfraksjonerte strålebehandlingsregimer når stråling brukes alene.34,35 en etterfølgende meta-analyse har til og med antydet en beskjeden overlevelsesfordel ved hyper-fraksjonering av stråling når den brukes som en eneste behandlingsmodalitet.36 I sammenheng med samtidig kjemoterapi har RTOG 0129-og gortec 99-02-studiene imidlertid ikke vist noen forbedring i klinisk utfall med bruk av akselerert versus konvensjonell strålebehandling.37,38 Hyper-fraksjonert CCRT, sammenlignet med hyper-fraksjonert stråling alene, resulterte i forbedret lokoregional sykdomskontroll i en enkelt institusjonsstudie fra Duke University og en fase III studie Fra Jugoslavia, med sistnevnte også vist forbedret total overlevelse og fjern metastasefri overlevelse.39,40 disse studiene indikerer at fordelen MED CCRT vedvarer ved hyper-fraksjonert strålebehandling. En direkte sammenligning av konvensjonelt fraksjonert CCRT og hyper-fraksjonert CCRT har ikke blitt foretatt til dags dato. DET er imidlertid bemerkelsesverdig at mach-NC-metaanalysen ikke oppdaget noen forskjell i utfall blant pasienter behandlet MED CCRT ved bruk av konvensjonelle eller endrede fraksjoneringsteknikker.22
Toksisitet-Kostnaden For Kjemoradiering
I samsvar Med mange enkeltinstitusjonsstudier som gikk foran DET, indikerte RTOG 9111 at fordelene med kjemoterapi, enten administrert sekvensiell eller samtidig med stråling, kommer på bekostning av ytterligere toksisitet.12 På samme måte viste både eortc 2291 og RTOG 9501 kliniske studier i adjuvans en tilnærmet dobling av toksisitet grad 3 med kjemoradiasjon sammenlignet med stråling alene.30,31 en slik trend vedvarer selv i innstillingen av hyper-fraksjonert strålebehandling.39 selv om den forventede frekvensen av en spesifikk toksisitet som bestemt fra historiske studier, sannsynligvis er overvurdert i den nåværende epoken med svært konforme radioterapiteknikker, som intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT). To små, randomiserte studier har rapportert signifikant reduksjon i forekomst og alvorlighetsgrad av xerostomi ved BRUK av IMRT sammenlignet med konvensjonell tredimensjonal konforme strålebehandling for hode – og nakkecancer (Parotidsparende intensitetsmodulert versus konvensjonell strålebehandling i hode-og nakkecancer og tata Memorial Hospital-studier).41,42 Nyeste studier undersøker CCRT tillate IMRT-basert behandling levering som en standard tilnærming i forvaltningen AV SCCHN. DET gjenstår å se hvilken effekt HAVFORSKNINGSINSTITUTTET vil ha på toksisitetsraten når det kombineres med kjemoterapi i disse større randomiserte studiene.
Forbedrede strålebehandlingsteknikker kombinert med økende betydning og tilgjengelighet av støttebehandling og tilleggstjenester som talesvelge patologi og tannpleie begrenser forekomsten av alvorlige ikke-hematologiske toksisiteter ytterligere. Imidlertid forventes toksisiteten fra CCRT fortsatt å være høyere enn strålebehandling alene. Denne vedvarende toksisiteten reflekterer den kliniske kostnaden ved å kombinere kjemoterapi og stråling. I denne innstillingen er det fortsatt viktig at leger vurderer pasientene grundig for å fastslå at de potensielle fordelene MED CCRT rettferdiggjør denne kostnaden. Bruk av enkeltmodalitet radioterapibaserte behandlinger hos pasienter med markert komorbiditet / lav baseline ytelsesstatus eller med lav risiko, tidlig stadium sykdom kan være rimelig tilnærming for å maksimere terapeutisk ratio. Denne risiko-nytte-analysen blir enda viktigere med adventen av molekylære målrettede midler som gir et levedyktig alternativ alternativ for samtidig terapi.
Den Nye Rollen Som Molekylært Målrettede Midler
toksisiteten av kjemoradiasjonsbehandling, samt et ønske om å ytterligere forbedre kliniske resultater, har fostret en voksende interesse for rollen som molekylærmålrettede midler for behandling av SCCHN. EGFR er overuttrykt eller mutert i 80-90% AV SCCHN-svulstene, og dette er forbundet med redusert respons på strålebehandling og dårligere kliniske utfall.43-45 I 2006, Bonner et al. rapportert i en landemerkestudie hos pasienter med lokalavansert SCCHN behandlet med enten stråling alene eller stråling samtidig MED EGFR-antistoffet, cetuximab. Denne studien viste at samtidig cetuximab og stråling økte lokoregional sykdomskontroll og total overlevelse uten å forverre vanlige toksisiteter av stråling.46 denne studien definerte en rolle for samtidig cetuximab og stråling hos pasienter som ikke er kandidater for cisplatin.
Senere studier har forsøkt å sammenligne CCRT med samtidig cetuximab med cisplatin. Retrospektive og tidligfasestudier har vært forskjellige i denne vurderingen, og en randomisert fase III-sammenligning er i gang i RTOG 1016. SPESIELT evaluerte RTOG 0522-studien den potensielle ekstra fordelen av cetuximab til et CISPLATINBASERT regime MED CCRT47. Denne studien viste at når cetuximab ble lagt til standard platinabasert CCRT, forbedret ikke cetuximab progresjonsfri eller total overlevelse ytterligere. I postoperativ setting vil RTOG 0920 evaluere adjuvant strålebehandling med eller uten cetuximab i lokalavansert resektert SCCHN, mens FASE II/III RTOG 1216-studien vil vurdere ADJUVANT CCRT med samtidig cisplatin versus docetaksel versus docetaksel og cetuximab for HØYRISIKO SCCHN.
Tallrike tidlige kliniske studier av flere molekylære målrettede stoffer sammen med stråling for behandling AV SCCHN har blitt utført eller pågår. Et utvalg av disse er oppsummert i i> Tabell 3. Med unntak av studier på cetuximab, har ingen annen molekylært målrettet agent avansert til et punkt for å påvirke dagens praksis utenfor en klinisk studie setting. Mens utsiktene til molekylært målrettede midler er lovende, forblir samtidig høydose cisplatin kjemoterapi den foretrukne, nivå 1 anbefaling av gjeldende NASJONALE Omfattende Omsorg (NCCN) retningslinjer for CCRT.
Kjemoradiasjonsterapi I Hode-Og Nakkekreft-Et Utviklende Paradigme
de siste 20 årene har sett en fremvekst av kjemoradiasjon som standard for omsorg i den endelige behandlingen AV SCCHN. Hos passende utvalgte pasienter oppveier den påviselige overlevelsesfordelen ved denne behandlingen risikoen for ytterligere toksisitet. Imidlertid forblir viktige spørsmål om optimal bruk av kjemoradiering. En rekke kliniske studier har videre undersøkt DEN potensielle kliniske nytten AV IKT hos lokalt avanserte SCCHN-pasienter, og selv om disse studiene har vist forbedring AV IKT-regimer på bekostning av toksisitet, har ingen entydig vist meningsfull klinisk forbedring sammenlignet med CISPLATINBASERT CCRT.
Fremtidige studier vil uten tvil fortsette å utforske alternative kjemoterapiregimer og doseringsplaner, samt radioterapi fraksjonering, dosering og leveringsmetoder i et forsøk på å fremme eksisterende teknikker. Videre, med fortsatt utvikling av nye molekylære målrettede kjemoterapeutika, vil fremtidige studier nesten helt sikkert definere en spirende rolle for disse midlene i behandlingen av SCCHN. Spesielt spennende kan være bruken av disse midlene i en induksjonsinnstilling før CCRT, hvor de kan målrette mikrometastatisk sykdom og redusere fjernt sykdomsfall uten å pålegge toksisitetsrelaterte begrensninger på CCRT-fullføringshastigheter. Mens BRUK AV CCRT utvikler seg, er fortsatt undersøkelse av den aktuelle rollen som kirurgi I SCCHN også berettiget. Fremskritt i både robot kirurgi og chemoradiation behandlingsmetoder gir equipoise for slik undersøkelse. Nåværende retningslinjer anbefaler adjuvant kjemoradiasjon for postoperative pasienter med positive marginer eller ECE, mens adjuvant stråling alene eller vurdering av kjemoradiasjon anbefales for postoperative pasienter med pT3 eller pT4 primær, pn2 eller pN3 nodal sykdom, NIVÅ IV eller v lymfeknute involvering, eller med peri-neural eller lymfo-vaskulær invasjon. Ytterligere studier som identifiserer preoperative radiografiske og kliniske prediktorer for høyrisikostatus blant pasienter med TIDLIG stadium SCCHN, vil vise seg å være verdifulle for å veilede behandlingen av slike pasienter som kan bli spart et kirurgisk inngrep med en up-front definitiv kjemoradiasjonsbehandlingsmetode.
den nylige anerkjennelsen av humant papillomavirus (HPV) infeksjon som årsak og gunstig prognostisk faktor i SCCHN som stammer fra oropharynx48 og potensielt andre steder, forvandler oppfatningen AV SCCHN som en sykdoms enhet. I en retrospektiv analyse av RTOG 0129 var 3-års total overlevelse for pasienter med svulster som var positive FOR HPV 82,4% versus 57% for HPV-negativ sykdom (p49,50 i lys av dette vil fremtidige studier nødvendigvis bli stratifisert etter HPV-status eller skreddersydd for EN undergruppe AV HPV-positive eller-negative pasienter, noe som førte til et økende skisma i behandlingstilnærminger. Allerede hevet er utsiktene til å undersøke mindre toksiske behandlingsmetoder for HPV-positive svulster og mer aggressive definitive behandlinger FOR HPV-negative svulster for å redegjøre for sterke forskjeller i deres respektive respons på dagens behandlingsmodaliteter. RTOG 1016 er en slik studie som spesifikt vurderer HPV-positive pasienter for behandling av intensivering ved bruk av samtidig cetuximab med stråling versus standard cisplatinbasert CCRT. Samspillet mellom spesifikke behandlingsregimer og bestemte molekylærmålrettede midler med TUMOR HPV-status vil uten tvil være grobunn for fremtidig forskning. Det gjenstår å se hvilken innvirkning den voksende HPV-epidemien og dagens vaksinasjonsprogrammer vil ha på kliniske utfall og behandlingsmetoder hos pasienter med SCCHN.