Cb1C-mangel er en sjelden autosomal recessiv lidelse forårsaket av mutasjoner I MMACHC-genet . Det er den vanligste medfødte feilen i vitamin B12 metabolisme.
DET defekte MMACHC-proteinet forårsaker reduserte nivåer av adenosylkobalamin (Adokbl) og metylkobalamin (MeCbl), kofaktorer for enzymene metylmalonyl-CoA mutase og metioninsyntase . MeCbl er nødvendig for intracytoplasmisk metylering av homocystein i metionin av metioninsyntasen. AdoCbl virker som en kofaktor for metylmalonylkoenzym a-mutase under transformasjonen Av L-metylmalonyl-CoA til succinyl-CoA. Derfor er de biologiske kjennetegnene til cblC sykdom hyperhomocysteinemi med lav metioninemi og metylmalonsyre (MMA). Det anbefales sterkt at i tilfelle mistanke om cblC-mangel å starte undersøkelser ved en analyse av total plasma homocystein. Hvis total homocystein er forhøyet, bør plasma-og urinprøver samles inn for bestemmelse av MMA, metionin, folat og vitamin B12 før oppstart av akuttbehandling .
for tiden identifiseres 87 mutasjoner I MMACHC-genet, hvorav c. 271dupa-mutasjonen er den hyppigst forekommende. Heterozygote pasienter ser ut til å ha sen sykdom. Fenotypen synes å være bestemt av de mindre skadelige mutasjonene . Vår pasient, som andre pasienter med sent debut TMA i cblc mangel, er heterozygot med c. 271dupa mutasjon og missense mutasjon (c.556g > A i vårt tilfelle).
i de fleste tilfeller oppstår cblC-sykdom i løpet av første leveår med alvorlig fenotype, inkludert nevrologisk involvering, som mikrocefali, krampeanfall, utviklingsforsinkelse, ataksi og hypotoni, megaloblastisk anemi og/eller hjerte -, nyre-og okulære lidelser.
Nyresvikt i cblc-mangel skyldes TMA. Etiologien til endotelskader i denne innstillingen forblir stort sett ukjent . Hyperhomocysteinemi induserer vaskulær endotelial toksisitet og endringer i endotelets antitrombotiske egenskaper. Det er interessant at isolert hyperhomocysteinemi (dvs. uten hypometioninemi og/eller metylmalonsyreemi) ikke er rapportert å forårsake noen spesifikk nyresykdom bortsett fra tromboembolisme. Muligens er det nødvendig med ytterligere biokjemiske abnormiteter som metylmalonsyre og / eller metioninmangel for å utvikle TMA . Nylige studier har også vist rollen som oksidativt stress (varmesjokkproteiner, ubiquitiner og proteiner involvert i glutationveien). Den økte produksjonen av reaktive oksygenarter utløser endoplasmatisk retikulumspenning og apoptose .
Sen sykdom er sett hos ungdom og unge voksne. Det er ofte en utfordrende diagnose fordi nyresvikt med hemolyse er det eneste tegn på sykdommen, og trombopeni kan være fraværende i denne spesifikke innstillingen AV TMA. Bare noen få tilfeller av sen oppstart av cblC-mangelrelatert HUS er rapportert i litteraturen .
en nylig rapport beskrev en serie på syv pasienter i alderen 6 til 26 år med histologisk påvist renal tma ved sen cblC-mangel . Histologisk analyse viste glomerulær og arteriolær TMA hos alle pasienter med intravaskulær og intraglomerulær trombi . Histologien til de 7 pasientene ble sammenlignet med 16 kontroller med uavhengig tma med cblC-mangel: et vakuolert aspekt av glomerulær basalmembran og intense forekomster av glomerulær kapillærvegg IgM var, som hos vår pasient, mer markert ved cblC-mangel .
Behandling av cblc-mangel er basert på tilskudd som inneholder høye doser vitamin B12, betain og folsyre . Dette tilskuddet forbedret nyrefunksjonen dramatisk i vår pasient, som i andre dokumenterte tilfeller.
den særegne pasienten vår var foreningen av cblc-mangel med tilstedeværelsen av sirkulerende anti-faktor H-antistoff.
det har vært to tidligere rapporterte tilfeller av cblC mangel og komplement alternativ vei dysfunksjon. Den første involverte en 6 år gammel jente med trombotisk mikroangiopati forårsaket av forening av cblc-mangel og heterozygot faktor H-mutasjon . Hun ble behandlet med plasmabytte og vitaminterapi, som tillot dialyse avvenning, men ble etterfulgt av vedvarende kronisk nyresvikt. Den andre pasienten var et 6 måneder gammelt mannlig spedbarn som hadde mikroangiopati forårsaket av cblC-mangel . Til tross for vitaminterapi var evolusjonen ikke gunstig med hemodialysebehov. Spedbarnets C3-nivå ble redusert, og det ble mistenkt en alternativ komplementsveisrelatert dysfunksjon. Eculizumab ble initiert til tross for at det ikke ble oppdaget avvik i den alternative komplementveien, og dialyseavvenning ble oppnådd .
så vidt vi vet, er denne saksrapporten av cblC-mangel assosiert med faktor H (FH) antistoff den første som skal dokumenteres.
anti–FH-assosiert atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS) forekommer hovedsakelig i barndommen . En sterk sammenheng er observert mellom anti-fh autoantistoffer og en homozygot sletting AV CFHR1 OG CFHR3, som koder for komplement FH–relaterte proteiner 1 og 3 . I vår pasient ble det ikke observert tegn på komplementaktivering i plasma, PLASMA CFH antigennivå var normalt og ingen abnormiteter ble funnet i genene CFH, CFI, CFB, MCP og C3. Pasienten bar to kopier AV CFHR1-CFHR3-genene.
Abnormaliteter av den alternative komplementveien kan sameksistere med cblc-mangel via en dobbel mekanisme.
i vår pasient ble resultatet dramatisk forbedret med vitaminterapi og eculizumab. Rituximab terapi er foreskrevet for behandling av anti-faktor H antistoff . Hos vår pasient tillot denne strategien eculizumab avvenning etter at anti-faktor H antistoffnivåene var < 1000 UA / mL.
cblc-mangel er en årsak til mikroangiopati selv hos unge voksne og kan avsløres ved isolert nyresvikt i fravær av trombopeni. Forekomsten er sannsynligvis undervurdert, og homocystein bør måles hos pasienter med atypisk hus . TMA med nedsatt nyrefunksjon kan ha en kompleks kombinasjon av risikofaktorer, inkludert anti-fh autoantistoff i nærvær av cblC-mangel.