Endosomal forsuring og autofagi inhibitor
Klorokin Er et lysosomotropisk middel som historisk ble utviklet som en anti-malarial behandling. Det har imidlertid blitt en mye brukt hemmer for å studere autofagi og rollen som endosomal forsuring i cellulære prosesser (dvs.intracellulær TLR-signalering). Som en svak base diffunderer klorokin passivt inn i de sure delene av cellen, inkludert endosomer, Golgi vesikler og lysosomer, hvor det blir protonert og fanger det i organellen. Denne akkumuleringen av klorokin fører til en økning i ph i rommet og inhiberingen av flere enzymer som krever en sur pH for riktig funksjon. Dermed forhindrer klorokin modning og fusjon av endosomer og lysosomer .
Klorokin har et omfattende utvalg av biologiske effekter, og på grunn av sin godt studerte toksisitetsprofil er Det en av de eneste autofagi-hemmere som er godkjent for bruk i klinikken. Klorokin hemmer replikasjonen av flere virus, inkludert medlemmer av flavivirus, retrovirus og koronavirus, ved å hemme nødvendig endosomforsuring ved endosomalmediert viral oppføring og vesikkelhandel i de senere stadier av infeksjon (dvs. gjennom ER-Golgi og eksocytose fra cellen). I tillegg reduserer akkumuleringen av klorokin i lymfocytter og makrofager produksjonen av proinflammatoriske cytokiner, spesielt TNF-α, og resulterer i antiinflammatoriske egenskaper . Således brukes klorokin rutinemessig i klinikken for inflammatoriske tilstander som revmatoid artritt (RA) og systemisk lupus erythematosus (SLE) . Endelig har modulering av autofagi med klorokin vist seg å ha potensial til å forsinke utbruddet og / eller forbedre terapiene for ulike patologier som kreft, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL) og inflammatoriske sykdommer. Spesielt er det vist in vitro og in vivo at klorokin har en skadelig effekt på basal autofagisk flux ved å redusere autofagosom-lysosomfusjon på grunn av nedsatt funksjon av essensielle hydrolaser .
Klorokin levert Av InvivoGen er kun til forskning.
Viktige egenskaper For Klorokin:
- mye brukt i litteraturen som endosomal forsuring og autofagi-hemmer
- Hemmende funksjon validert i cellulære analyser
- Svært ren (> 98%) og fravær av bakteriell kontaminering er bekreftet
COVID-19 relatert forskning
Koronavirus, SOM SARS-CoV og antagelig SARS-CoV-2, går inn og trafikk gjennom vertscellen i endosomer. Målretting av endosomal forsuring og intracellulær handel med klorokin er en av strategiene for å begrense sars-CoV-2-infeksjon.
1. Ducharme, J. & Farinotti, R. 1996. Klinisk farmakokinetikk og metabolisme av klorokin. Fokuser på de siste fremskrittene. Clin Farmakokinetikken 31, 257-274.
2. Jørgensen, a. et al. 2003. Effekter av klorokin på virusinfeksjoner: et gammelt stoff mot dagens sykdommer? Lancet Infiserer Dis 3, 722-727.
3. Hansen, M. et al. 2020. Remdesivir og klorokin hemmer effektivt det nylig fremkomne romanen coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Celle Res 30, 269-271.
4. Al-Bari, M. A. 2015. Klorokin analoger i drug discovery: nye bruksområder, virkningsmekanismer og giftige manifestasjoner fra malaria til mangfoldige sykdommer. J Antimikrob Chemother 70, 1608-1621.
Tilbake til toppen