Farmakoterapeutisk gruppe: hemmere av blodplateaggregasjon ekskl. heparin, ATC-Kode: B01AC-04.
Virkningsmekanisme
Klopidogrel er et prodrug, hvorav en av metabolittene hemmer blodplateaggregasjonen. Klopidogrel må metaboliseres AV CYP450-enzymer for å produsere den aktive metabolitten som hemmer blodplateaggregasjonen. Den aktive metabolitten av klopidogrel hemmer selektivt bindingen av adenosindifosfat (ADP) til BLODPLATENES p2y12-reseptor og den PÅFØLGENDE ADP-medierte aktiveringen av glykoproteinet GPIIb/IIIa-komplekset, og hemmer dermed blodplateaggregasjonen. På grunn av den irreversible bindingen påvirkes blodplater som eksponeres for resten av levetiden (ca.7-10 dager), og normal blodplatefunksjon gjenopprettes med en hastighet som er i samsvar med blodplateomsetningen. Blodplateaggregasjon indusert av andre agonister enn ADP hemmes også ved å blokkere amplifiseringen av blodplateaktivering ved frigitt ADP.
fordi den aktive metabolitten dannes AV CYP450-enzymer, hvorav noen er polymorfe eller hemmes av andre legemidler, vil ikke alle pasienter ha tilstrekkelig blodplatehemming.
Farmakodynamiske effekter
Gjentatte doser på 75 mg daglig ga betydelig hemming AV ADP-indusert blodplateaggregasjon fra første dag; dette økte gradvis og nådde steady state mellom dag 3 Og dag 7. Ved steady state var gjennomsnittlig hemmingsnivå observert med en dose på 75 mg per dag mellom 40% og 60%. Blodplateaggregering og blødningstid gikk gradvis tilbake til baseline-verdier, vanligvis innen 5 dager etter at behandlingen ble avsluttet.
Klinisk effekt og sikkerhet
sikkerhet og effekt av klopidogrel er evaluert i 5 dobbeltblinde studier med over 88 000 pasienter: CAPRIE-studien, en sammenligning av klopidogrel med ASA, og cure -, CLARITY -, COMMIT-og ACTIVE-a-studiene som sammenlignet klopidogrel med placebo, begge legemidlene gitt i kombinasjon MED ASA og annen standardbehandling.
nylig hjerteinfarkt (MI), nylig slag eller etablert perifer arteriell sykdom
CAPRIE-studien inkluderte 19 185 pasienter med aterotrombose manifestert ved nylig hjerteinfarkt (< 35 dager), nylig iskemisk slag (mellom 7 dager og 6 måneder) eller etablert perifer arteriell sykdom (PAD). Pasientene ble randomisert til klopidogrel 75 mg / dag ELLER ASA 325 mg / dag, og ble fulgt i 1 til 3 år. I myokardinfarkt-undergruppen fikk de fleste pasientene ASA de første dagene etter akutt myokardinfarkt.
Klopidogrel reduserte signifikant forekomsten av nye iskemiske hendelser (kombinert endepunkt for hjerteinfarkt, iskemisk slag og vaskulær død) sammenlignet med ASA. I intention to treat-analysen ble det observert 939 hendelser i klopidogrelgruppen og 1020 hendelser med ASA (relativ risikoreduksjon (rrr) 8,7%,; p=0.045), som tilsvarer, for hver 1000 pasienter behandlet i 2 år, til ytterligere 10 pasienter som blir forhindret fra å oppleve en ny iskemisk hendelse. Analyse av total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskjell mellom klopidogrel (5,8%) og ASA (6,0%).
i en undergruppeanalyse etter kvalifiserende tilstand (hjerteinfarkt, iskemisk slag og PAD) syntes nytten å være sterkest (oppnå statistisk signifikans ved p=0,003) hos pasienter som ble inkludert på GRUNN AV PAD (spesielt de som også hadde en anamnese med hjerteinfarkt) (RRR = 23,7%; KI: 8,9 til 36,2) og svakere (ikke signifikant forskjellig FRA ASA) hos slagpasienter (RRR = 7,3%; KI: -5,7 til 18,7). Hos pasienter som ble inkludert i studien på grunnlag av nylig hjerteinfarkt, var klopidogrel numerisk dårligere, men ikke statistisk forskjellig FRA ASA (RRR = -4,0%; KI: -22,5 til 11,7 ). I tillegg antydet en undergruppeanalyse etter alder at nytten av klopidogrel hos pasienter over 75 år var mindre enn den som ble observert hos pasienter ≤75 år.
SIDEN CAPRIE-studien ikke var drevet til å evaluere effekten av individuelle undergrupper, er det ikke klart om forskjellene i relativ risikoreduksjon på tvers av kvalifiserende forhold er reelle, eller et resultat av tilfeldighet.
Akutt koronarsyndrom
CURE-studien inkluderte 12 562 pasienter med akutt koronarsyndrom uten st-segment elevasjon (ustabil angina eller myokardinfarkt uten Q-bølge), og de ble presentert innen 24 timer etter den siste episoden av brystsmerter eller symptomer som var forenlige med iskemi. Pasientene måtte enten HA EKG-forandringer som var kompatible med ny iskemi eller forhøyede hjerteenzymer eller troponin i eller T til minst det dobbelte av øvre normalgrense. Pasientene ble randomisert til klopidogrel (300 mg startdose etterfulgt av 75 mg / dag, n=6259) Eller placebo (N = 6303), begge gitt i kombinasjon MED ASA (75-325 mg en gang daglig) og andre standardbehandlinger. Pasientene ble behandlet i opptil ett år. I CURE fikk 823 (6,6%) pasienter samtidig behandling Med GPIIb / IIIa-reseptorantagonister. Hepariner ble gitt til mer enn 90% av pasientene, og den relative blødningshastigheten mellom klopidogrel og placebo ble ikke signifikant påvirket av samtidig heparinbehandling.
antall pasienter som opplevde det primære endepunktet var 582 (9,3%) i klopidogrelbehandlet gruppe og 719 (11,4%) i placebogruppen, en 20% relativ risikoreduksjon (95% KI på 10% -28%; p=0.00009) for den klopidogrelbehandlede gruppen (17% relativ risikoreduksjon når pasientene ble behandlet konservativt, 29% når DE gjennomgikk perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) med eller uten stent og 10% når de gjennomgikk koronar bypass (CABG)). Nye kardiovaskulære hendelser (primært endepunkt) ble forhindret, med relativ risikoreduksjon på 22% (KI: 8,6, 33,4), 32% (KI: 12,8, 46,4), 4% (KI: -26,9, 26,7), 6% (KI: -33,5, 34,3) og 14% (KI: -31,6, 44,2), i studieintervallene 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder, henholdsvis. Utover 3 måneders behandling økte derfor ikke nytten observert i klopidogrel + ASA-gruppen ytterligere, mens blødningsrisikoen vedvarte (se pkt.4.4).
bruk av klopidogrel I CURE var assosiert med redusert behov for trombolytisk behandling (RRR = 43,3%; KI: 24,3%, 57,5%) og gpiib/IIIa-hemmere (RRR = 18,2%; KI: 6,5%, 28,3%).
antall pasienter som opplevde det ko-primære endepunktet (KARDIOVASKULÆR død, HJERTEINFARKT, slag eller refraktær iskemi) var 1035 (16,5%) i klopidogrelbehandlede gruppen og 1187 (18.8%) i placebogruppen, en 14% relativ risikoreduksjon (95% KI på 6% -21%, p=0,0005) for klopidogrelgruppen. Denne fordelen var hovedsakelig drevet av statistisk signifikant reduksjon i forekomsten AV MI . Det var ingen observert effekt på frekvensen av rehospitalisering for ustabil angina.
resultatene oppnådd i populasjoner med forskjellige egenskaper (f.eks. ustabil angina eller IKKE-q-bølge MI, lav til høy risikonivå, diabetes, behov for revaskularisering, alder, kjønn, etc.) var i samsvar med resultatene av den primære analysen. Spesielt i en post-hoc-analyse hos 2172 pasienter (17% av DEN totale CURE-populasjonen) som gjennomgikk stentplassering (Stent-CURE), viste dataene at klopidogrel sammenlignet med placebo, viste en signifikant RRR på 26,2% til fordel for klopidogrel for det ko-primære endepunktet (KARDIOVASKULÆR død, HJERTEINFARKT, hjerneslag) og også en signifikant RRR på 23,9% for det andre ko-primære endepunktet (KARDIOVASKULÆR død, HJERTEINFARKT, hjerneslag eller refraktær iskemi). Sikkerhetsprofilen til klopidogrel i denne undergruppen av pasienter ga ingen spesiell bekymring. Resultatene fra denne undergruppen er således i tråd med de samlede forsøksresultatene.
fordelene observert med klopidogrel var uavhengige av andre akutte og langvarige kardiovaskulære behandlinger (som heparin / LMWH, GPIIb / IIIa-antagonister, lipidsenkende legemidler, betablokkere og ACE-hemmere). Effekten av klopidogrel ble observert uavhengig av ASA-dosen (75-325 mg en gang daglig).
hos pasienter med akutt MI MED ST-segment elevasjon, har sikkerhet og effekt av klopidogrel blitt evaluert i 2 randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblinde STUDIER, CLARITY og COMMIT.
CLARITY-studien inkluderte 3491 pasienter som var tilstede innen 12 timer etter oppstart AV EN ST-elevasjon MI og som var planlagt for trombolytisk behandling. Pasientene fikk klopidogrel (300 mg startdose, etterfulgt av 75 mg / dag, n = 1752) eller placebo (n=1739), begge i kombinasjon MED ASA (150 til 325 mg som startdose, etterfulgt av 75 til 162 mg/dag), et fibrinolytisk middel og eventuelt heparin. Pasientene ble fulgt i 30 dager. Det primære endepunktet var forekomsten av sammensetningen av en okkludert infarktrelatert arterie på angiogrammet før utladning, eller død eller tilbakevendende HJERTEINFARKT før koronar angiografi. For pasienter som ikke fikk angiografi, var det primære endepunktet død eller tilbakevendende myokardinfarkt Ved dag 8 eller ved utskrivning fra sykehus. Pasientpopulasjonen inkluderte 19,7% kvinner og 29,2% pasienter ≥ 65 år. Totalt 99,7% av pasientene fikk fibrinolytika (fibrinspesifikt: 68,7%, ikke-fibrinspesifikt: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablokkere, 54,7% ACE-hemmere og 63% statiner.
Femten prosent (15,0%) av pasientene i klopidogrelgruppen og 21,7% i placebogruppen nådde det primære endepunktet, noe som representerte en absolutt reduksjon på 6.7% og 36% reduksjon i favør av klopidogrel (95% KI: 24, 47%; p < 0,001), hovedsakelig relatert til reduksjon av okkluderte infarktrelaterte arterier. Denne fordelen var konsistent på tvers av alle forhåndsdefinerte undergrupper, inkludert pasientens alder og kjønn, infarktsted og type fibrinolytisk eller heparin som ble brukt.
2X2 FACTORIAL design COMMIT-studien inkluderte 45 852 pasienter som ble presentert innen 24 timer etter utbruddet av symptomer på MISTENKT HJERTEINFARKT med støttende EKG-abnormiteter(DVS. st-høyde, st-depresjon eller venstre grenblokk). Pasientene fikk klopidogrel (75 mg/dag, n=22 961) eller placebo (n=22 891) i kombinasjon MED ASA (162 mg/dag) i 28 dager eller inntil utskrivning fra sykehus. De ko-primære endepunktene var død av enhver årsak og første forekomst av reinfarkt, slag eller død. Befolkningen inkluderte 27.8% kvinner, 58.4% pasienter ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) og 54.5% pasienter som fikk fibrinolytika.
Klopidogrel reduserte signifikant den relative risikoen for død av enhver årsak med 7% (p=0,029) og den relative risikoen for kombinasjonen reinfarkt, slag eller død med 9% (p=0.002), som representerer en absolutt reduksjon på henholdsvis 0,5% og 0,9%. Denne fordelen var konsistent på tvers av alder, kjønn og med eller uten fibrinolytika, og ble observert så tidlig som 24 timer.
De-eskaleringofp2y12 Inhibitormidler
Bytte Fra en mer potent P2Y12 reseptorhemmer til klopidogrel i forbindelse med aspirin etter akutt FASE I ACS har blitt evaluert i to randomiserte utprøversponsorerte studier (ISS)-TOPIC og TROPICAL – ACS-med kliniske utfallsdata.
den kliniske nytten gitt av de mer potente p2y12-hemmere, tikagrelor og prasugrel, i deres pivotale studier er relatert til en signifikant reduksjon i tilbakevendende iskemiske hendelser (inkludert akutt og subakutt stenttrombose (ST), hjerteinfarkt (MI) og akutt revaskularisering). Selv om den iskemiske nytten var konsistent gjennom det første året, ble det observert større reduksjon i iskemisk tilbakefall etter ACS de første dagene etter behandlingsstart. Post-hoc-analyser viste derimot statistisk signifikante økninger i blødningsrisikoen med de mer potente P2Y12-hemmere, hovedsakelig i vedlikeholdsfasen, etter den første måneden etter ACS. TOPIC og TROPICAL-ACS ble designet for å studere hvordan man kan redusere blødningshendelsene samtidig som effekten opprettholdes.
EMNE (Tidspunkt For Blodplatehemming etter akutt Koronarsyndrom)
denne randomiserte, åpne studien inkluderte ACS-pasienter som trengte PCI. Pasienter som fikk aspirin og en mer potent p2y12-blokker og uten bivirkninger etter en måned, ble tildelt bytte til fastdose aspirin pluss klopidogrel (de – escalated dual antiplatelet therapy (DAPT)) eller fortsettelse av deres legemiddelregime (uendret DAPT).
Totalt ble 645 av 646 pasienter med STEMI eller NSTEMI eller ustabil angina analysert (de-eskalert DAPT (n=322); uendret DAPT (n=323)). Oppfølging etter ett år ble utført for 316 pasienter (98,1%) i den de-eskalerte dapt-gruppen og 318 pasienter (98,5%) i den uforandret dapt-gruppen. Median oppfølging for begge gruppene var 359 dager. Egenskapene til den studerte kohorten var like i de 2 gruppene.
det primære endepunktet, en sammensetning av kardiovaskulær død, slag, akutt revaskularisering og BARC (Bleeding Academic Research Consortium) blødende ≥2 ved 1 år etter ACS, forekom hos 43 pasienter (13,4%) i DEN de-eskalerte dapt-gruppen og hos 85 pasienter (26,3%) i den uendrede dapt-gruppen (p<0,01). Denne statistisk signifikante forskjellen var hovedsakelig drevet av færre blødningshendelser, uten noen forskjell rapportert i iskemiske endepunkter (p=0.36), MENS barc ≥2-blødning forekom sjeldnere i DEN nedtrappede dapt-gruppen (4,0%) versus 14,9% i den uendrede dapt-gruppen (p<0,01). Blødningshendelser definert som ALLE BARC forekom hos 30 pasienter (9,3%) i den de-eskalerte dapt-gruppen og hos 76 pasienter (23,5%) i den uforandret dapt-gruppen (p<0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Av Respons på Blodplatehemming ved Kronisk Platehemmende Behandling Ved Akutt Koronarsyndrom)
denne randomiserte, åpne studien inkluderte 2610 biomarkørpositive ACS-pasienter etter vellykket PCI. Pasientene ble randomisert til enten prasugrel 5 Eller 10 mg/d (Dag 0-14) (N=1309), eller prasugrel 5 eller 10 mg/d (Dag 0-7) og deretter de – eskalert til klopidogrel 75 mg/d (Dag 8-14) (n=1309), i kombinasjon MED ASA (<100 mg/dag). Ved dag 14 ble blodplatefunksjonstesting (pft) utført. Pasientene som kun fikk prasugrel fortsatte med prasugrel i 11,5 måneder.
de eskalerte pasientene gjennomgikk høy blodplatereaktivitet (HPR) testing. Hvis hpr≥46 enheter ble pasientene eskalert tilbake til prasugrel 5 eller 10 mg / d i 11,5 måneder; ved HPR<46 enheter fortsatte pasientene med klopidogrel 75 mg / d i 11,5 måneder. Den guidede de-eskaleringsarmen hadde derfor pasienter på enten prasugrel (40%) eller klopidogrel (60%). Alle pasientene ble fortsatt på aspirin og ble fulgt i ett år.
det primære endepunktet (den kombinerte insidensen AV KARDIOVASKULÆR DØD, HJERTEINFARKT, slag og barc-blødningsklasse ≥2 ved 12 måneder) ble møtt som viste non-inferiority. Nittifem pasienter (7%) i gruppen veiledet de-eskalering og 118 pasienter (9%) i kontrollgruppen (p non-inferiority=0,0004) hadde en hendelse. Den guidede de-eskaleringen resulterte ikke i en økt kombinert risiko for iskemiske hendelser (2,5% i de-eskaleringsgruppen vs 3,2% i kontrollgruppen; p non-inferiority=0,0115), og heller ikke i det viktigste sekundære endepunktet BARC blødning ≥2 ((5%) i de-eskaleringsgruppen versus 6% i kontrollgruppen (p=0,23)). Kumulativ forekomst av alle blødningshendelser (BARC klasse 1 til 5) var 9% (114 hendelser) i gruppen med veiledet de – eskalering versus 11% (137 hendelser) i kontrollgruppen (p=0,14).
Atrieflimmer
ACTIVE-W-og ACTIVE-a-studiene, separate studier i ACTIVE-programmet, inkluderte pasienter med atrieflimmer (AF) som hadde minst en risikofaktor for vaskulære hendelser. Basert på registreringskriterier inkluderte leger pasienter I ACTIVE-W hvis de var kandidater for vitamin K-antagonistbehandling (vka) (som warfarin). ACTIVE-a-studien inkluderte pasienter som ikke kunne få VKA-behandling fordi de ikke var i stand til eller villige til å motta behandlingen.
ACTIVE-w-studien viste at antikoagulasjonsbehandling med vitamin K-antagonister var mer effektiv enn med klopidogrel og ASA.
ACTIVE-a-studien (N=7554) var en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som sammenlignet klopidogrel 75 mg/dag + ASA (N=3772) med placebo + ASA (N=3782). Anbefalt DOSE FOR ASA var 75 til 100 mg / dag. Pasientene ble behandlet i opptil 5 år.
Pasienter randomisert i DET AKTIVE programmet var de med dokumentert AF, dvs., enten permanent AF eller minst 2 episoder med intermitterende AF i løpet av de siste 6 månedene, og hadde minst en av følgende risikofaktorer: alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten diabetes mellitus som krever legemiddelbehandling, eller dokumentert TIDLIGERE MI eller dokumentert koronararteriesykdom; behandlet for systemisk hypertensjon; tidligere slag, transitorisk iskemisk anfall (TIA), eller ikke-CNS systemisk embolus; venstre ventrikulær dysfunksjon med venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon <45%; eller dokumentert perifer vaskulær sykdom. Gjennomsnittlig CHADS2-score var 2,0 (variasjonsbredde 0 -6).
de viktigste eksklusjonskriteriene for pasienter var dokumentert magesår i løpet av de siste 6 månedene; tidligere intracerebral blødning; signifikant trombocytopeni (blodplatetall < 50 x 109 / l); krav til klopidogrel eller orale antikoagulantia (OAC); eller intoleranse overfor noen av de to forbindelsene.
Syttitre prosent (73%) av pasientene som deltok I ACTIVE-a-studien var ikke i STAND TIL Å ta VKA på grunn av legevurdering, manglende evne TIL å overholde inr-monitorering (international normalised ratio), predisposisjon for fall eller hodetrauma, eller spesifikk blødningsrisiko; for 26% av pasientene var legens beslutning basert på pasientens uvillighet til Å ta VKA.
pasientpopulasjonen inkluderte 41,8 % kvinner. Gjennomsnittsalderen var 71 år, 41,6% av pasientene var ≥75 år. Totalt 23,0% av pasientene fikk antiarytmika, 52,1% betablokkere, 54.6% ACE-hemmere og 25,4% statiner.
antall pasienter som nådde det primære endepunktet (tid til første forekomst av slag, HJERTEINFARKT, ikke-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1%) i gruppen behandlet med klopidogrel + ASA og 924 (24,4%) i placebo + ASA-gruppen (relativ risikoreduksjon på 11,1%; 95% KI på 2,4% til 19,1%; p=0,013), hovedsakelig på grunn av en stor reduksjon i insidensen.av slag. Slag forekom hos 296 (7,8%) pasienter som fikk klopidogrel + ASA og 408 (10,8%) pasienter som fikk placebo + ASA ( relativ risikoreduksjon, 28,4%; 95% KI, 16,8% til 38.3%; p = 0,00001).
Pediatrisk populasjon
i en doseeskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spedbarn opp til 24 måneders alder med risiko for trombose (PICOLO), ble klopidogrel evaluert ved påfølgende doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg hos nyfødte og spedbarn og 0,15 mg/kg kun hos nyfødte. Dosen på 0,2 mg / kg oppnådde gjennomsnittlig prosentvis hemming på 49,3% (5 µ ADP-indusert blodplateaggregasjon) som var sammenlignbar med dosen hos voksne som tok Plavix 75 mg / dag.
i en randomisert, dobbeltblind parallellgruppestudie (KLARINETT) ble 906 pediatriske pasienter (nyfødte og spedbarn) med cyanotisk medfødt hjertesykdom palliert med en systemisk-til-pulmonal arteriell shunt randomisert til å få klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (n=439) sammen med samtidig bakgrunnsbehandling frem til tidspunktet for andre trinnskirurgi. Gjennomsnittlig tid mellom palliasjon av shunt og første administrering av studielegemidlet var 20 dager. Omtrent 88% av pasientene fikk SAMTIDIG ASA (fra 1 til 23 mg/kg/dag). Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene i det primære sammensatte endepunktet død, shunttrombose eller hjerterelatert intervensjon før 120 dagers alder etter en hendelse vurdert som trombotisk (89 for klopidogrelgruppen og 90 for placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst rapporterte bivirkningen i både klopidogrel-og placebogruppen, men det var ingen signifikant forskjell i blødningsfrekvensen mellom gruppene. I den langsiktige sikkerhetsoppfølgingen av denne studien fikk 26 pasienter med shunten som fortsatt var på plass ved ett års alder klopidogrel opp til 18 måneder. Ingen nye sikkerhetsproblemer ble notert under denne langsiktige oppfølgingen.
KLARINETT-og PICOLO-studiene ble utført ved bruk av en oppløsning av klopidogrel. I en relativ biotilgjengelighetsstudie hos voksne viste klopidogreloppløsningen en tilsvarende grad og noe høyere absorpsjonshastighet for den sirkulerende (inaktive) hovedmetabolitten sammenlignet med den godkjente tabletten.