Hva er bevis for å støtte klonidin som et adjuvant analgetisk middel?

juli / August 2019 Spør Eksperten-Klonidin kan være gunstig for nevropatisk smerte , men videre forskning på virkningsmekanismer mangler.

Nåværende Klonidinindikasjoner

Klonidin er en partiell agonist med alfa-2a/alfa-1 selektivitet. Det har blitt mye undersøkt i anestesi og smertebehandling hos både dyr og mennesker. Klonidin forbedrer analgetiske effekter av opioider og lokalanestetika. Bruk av klonidin for smertebehandling kan forårsake bivirkninger, inkludert hypotensjon og sedasjon.1 Klonidin er tilgjengelig som FØLGENDE FDA-godkjente produkter: oral tablett, utvidet frisetting tablett, depotplaster, og epidural løsning. Klonidin er også ofte sammensatt til en topisk formulering. Ved kreftsmerter er anbefalt dose 30 mikrogram / time som en kontinuerlig epiduralinfusjon, titrert basert på klinisk respons.2 ved nevropatisk smerte har transdermal klonidin blitt titrert fra 0,1 mg / dag til 0,3 mg / dag eller påført som en 0,1% gel tre ganger daglig.3

Bruk For Kreftrelatert Smerte

klonidinepidural injeksjon ER FDA-godkjent FOR tilleggsbehandling av kreftrelatert smerte. Det er indisert som en kombinasjon med opioider for kreftpasienter som opplever sterke smerter som ikke kontrolleres med opioider alene. I en randomisert kontrollert studie (n = 85) var epidural klonidin vellykket i å redusere smerte hos 45% av pasientene, sammenlignet med 21% av pasientene i en placebogruppe. Den eneste undergruppen i denne studien som rapporterte en signifikant analgetisk effekt var gruppen av pasienter med nevropatisk smerte.4 det er også en off-label indikasjon for klonidin depotplaster for behandling av kroniske smerter; plasteret anses å være mest effektive i å håndtere smerte beskrevet som skarp og skyting.5

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016 Retningslinjer For Voksne Kreft Smerte liste klonidin epidural eller intratekal infusjoner som en vanlig brukt intervensjonsprosedyre. Denne behandlingen kan være indisert hos pasienter som har stor mulighet for smertelindring fra en nerveblokk eller unnlatelse av å oppnå adekvat analgesi fra andre medisiner eller presentasjon av utålelige bivirkninger.6

Bruk Ved Perifer Diabetisk Nevropati

En Cochrane-gjennomgang av bruk av lokal klonidin hos pasienter med PERIFER diabetisk nevropati (PDN) vurderte to studier. (Det ble ikke funnet studier på lokal klonidin for andre smertetilstander, og begge studiene viste moderat til høy risiko for skjevheter.) Topikal klonidin sammenlignet med placebo ga signifikant bedre resultater med minst 30% reduksjon i smerteintensitet (risikoforhold: 1,35, 95% konfidensintervall: 1,03 til 1,77), men ikke bedre med minst 50% reduksjon i smerteintensitet. Tallet som trengs for å behandle var 8,33, noe som er høyere enn andre behandlinger for PDN. Det var ingen forskjell i bivirkninger mellom gruppene. Anmeldere konkluderte med at topikal klonidin ikke bør brukes som førstelinjebehandling for PDN, men kan vurderes når andre behandlingsalternativer har mislyktes eller er kontraindisert.7

Virkningsmekanisme

virkningsmekanismen av klonidin i behandling av smerte er ikke helt forstått. Som en epidural infusjon produserer klonidin en doseavhengig analgetisk effekt ved å forhindre smertesignaloverføring til hjernen. Klonidin antas å produsere analgesi ved alfa-2 adrenoreceptorer i ryggmargen, noe som begrenser analgesi til kroppsregioner innervert av ryggsegmenter.4 to foreslåtte mekanismer for analgetiske effekter produsert av klonidin inkluderer reduksjon av glutamat og eksitatorisk nevropeptidfrigivelse fra sentrale afferente terminaler, samt hyperpolarisering av dorsale hornneuroner.

En studie vurderte effekten av klonidin på n-metyl-D-asparaginsyre (NMDA) reseptorer i nevropatisk smerte hos rotter. Studien fant en forening av klonidin som forårsaker undertrykt fosforylering I NMDA-reseptor NR1 i rygghornet. Selv om den eksakte mekanismen ikke ble oppdaget, kan resultatene ha vært på grunn av aktivering av alfa – 2-reseptorer som hemmer cAMP, noe som fører til en reduksjon av proteinkinase A (PKA) aktivitet. På grunn av avhengigheten AV PKA-aktivitet på NMDA-strøm, kan en reduksjon I PKA ha resultert i redusert NMDA-strøm. Resultater fra studien viste redusert termisk hyperalgesi og mekanisk allodyni hos nevropatiske rotter behandlet med intratekal klonidin.8

Flere andre mekanismer av klonidin har blitt foreslått. Alfa-2-agonister kan gi analgesi ved å hemme frigjøring av norepinefrin fra prejunksjonelle alfa-2-reseptorer, noe som utløser en sympatolytisk effekt.9 Alfa-2-agonister kan gi en analgetisk effekt ved å aktivere alfa-2 adrenoceptorer i locus coeruleus. Smertelindring kan skyldes hemming Av Na + kanaler. Spesifikt hemmet klonidin NaV1. 7, en tetrodotoksinsensitiv na+ kanalisoform, i dyrkede bovine binyrekromaffinceller. En additiv hemmende effekt På NaV1.7 ble produsert når kombinert med lidokain.10

Konklusjon

oppsummert er klonidin FDA-godkjent FOR tilleggsbehandling i kreftsmerter, og kan være gunstig i nevropatisk smerte, men bevis på bruk utenfor epidural injeksjoner for kreftsmerter mangler. Virkningsmekanismen for de analgetiske effektene av klonidin er ennå ikke forstått med flere muligheter beskrevet, men ikke bekreftet.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. Alpha2-agonister som analgetiske midler. Med Res Rev. 2009; 29 (2): 339-368.
2. NIH. Nasjonalbiblioteket For Medisin. Tilgjengelig på: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Tilgjengelig 20.November 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, BAIDYA DK. Klonidin for behandling av kronisk smerte: en kort gjennomgang av dagens bevis. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. Duraclon (klonidinhydroklorid) injeksjon . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; Mai 2010.
5. Klonidin. In: IBM Micromedex DRUGDEX (elektronisk versjon). IBM Watson Helse, Greenwood Village, Colorado, USA. Tilgjengelig på: www.micromedexsolutions.com. Besøkt 6.November 2018.
6. Nasjonalt Omfattende Kreftnettverk. Voksen Kreft Smerte Retningslinjer (Versjon 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, Et al. Aktuell klonidin for nevropatisk smerte. Cochrane Database Syst Rev. 201531; 8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY, Et al. Intratekal klonidin undertrykker fosforylering AV N-metyl-d-aspartatreseptoren NR1-subenhet i dorsale hornnevroner hos rotter med nevropatisk smerte. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, Et al. Multimodal analgesi, Aktuelle begreper og akutte smertehensyn. Curr Smerte Hodepine Rep. 2017;21(1): 3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, Et al. Deksmedetomidin og klonidin hemmer Funksjonen Til Na (v)1,7 uavhengig av alfa (2) – adrenoseptor i binyrekromaffinceller. J Anesth. 2011;25(4):549-557.