Helsekonsekvenser av sirkadisk forstyrrelse

Kjære Redaktør,

det sirkadiske systemet er nøkkelen for optimal funksjon ved å opprettholde synkronisering mellom interne sirkadiske rytmer, atferd og eksterne signaler. Mange klinikere er imidlertid ikke fullt klar over de vidtgående implikasjonene av sirkadisk system for menneskers helse. Klinisk oppmerksomhet på sirkadiske rytmer har i stor grad fokusert på søvnforstyrrelser. Virkningen av det sirkadiske systemet på helse er imidlertid mye bredere. Kliniske diagnoser er ofte basert på enkelttidspunktvurderinger i løpet av dagen, og ignorerer sirkadiske påvirkninger på fysiologi. Selv når tiden vurderes, ignorerer bruk av (ekstern) klokketid de store interindividuelle forskjellene i intern timing. Nylige fremskritt i teknikker for estimering av sirkadisk fase vil forhåpentligvis snart gjøre det mulig å inkludere sirkadisk timing i klinisk diagnose og behandling av sykdom.

selv om det sirkadiske systemet tidligere ble ansett som en enkelt oscillator, er det nå anerkjent som et multioscillatorsystem. I tillegg til den sentrale pacemakeren i hypothalamus suprachiasmatic nucleus (SCN), inkluderer den perifere oscillatorer i nesten alle organer og celler i kroppen . Circadian misalignment refererer til unormal timing mellom SCN rytmer og atferd (f.eks sove under den biologiske dagen), miljøet (f. eks eksponering for lys under den biologiske natten), eller perifere oscillatorer, Og mellom ulike perifere oscillatorer (Figur 1c).

Nylig Ble Nobelprisen i Fysiologi eller Medisin tildelt tre pionerer innen sirkadisk biologi for deres banebrytende arbeid som unraveling the molecular mechanisms of the circadian clock. Nobelkomiteen anerkjente ikke bare verdien av å avdekke mekanismene som driver sirkadiske rytmer, men også deres viktige helseimplikasjoner. I det moderne samfunn er sirkadisk feiljustering vanlig og er forbundet med dårlig helse . Nattskift er et eksempel på sirkadisk feiljustering forårsaket av yrkeskrav(Figur 1a). Personer er pålagt å jobbe i løpet av den biologiske natten, og sove i løpet av den biologiske dagen, når søvnens tilbøyelighet og kvalitet er lav. Nattarbeid er svært utbredt, rapportert i ca 14% av den arbeidende befolkningen. Den samfunnsmessige effekten av skiftarbeid er omfattende, inkludert høy forekomst av kronisk sykdom, økte helsekostnader, dårlig livskvalitet og økt risiko for—noen ganger katastrofale—ulykker .

Mange sykdomstilstander kan være forårsaket eller forverret av eksponering for sirkadisk feiljustering (Figur 1d), Og/Eller påfølgende tilbakevendende og kronisk søvnmangel. Skiftarbeidere opplever ofte nedsatt årvåkenhet og kognisjon, inkludert redusert oppmerksomhet, minne og utøvende funksjon . Skiftarbeidere opplever også psykososiale forstyrrelser og nedsatt emosjonell regulering, sammen med økt risiko for depresjon.

Sirkadisk feiljustering kan også ha dype negative metabolske konsekvenser . Sirkadisk feiljustering og forstyrret søvn er uavhengige risikofaktorer for å utvikle fedme og diabetes . Som en del av sirkadisk feiljustering, mistiming av matinntak, dvs. i løpet av den biologiske natten har det vist seg å svekke glukosetoleranse, pankreatisk betacellefunksjon, og kan redusere energiforbruket . Omfattende bevis knytter også skiftarbeid med mange gastrointestinale sykdommer .

det sirkadiske systemet påvirker kardiovaskulær funksjon, inkludert blodtrykksregulering, hjerte-sympatovagal balanse, blodplateaktivering og fibrinolyse. Sirkadisk feiljustering i skiftarbeid har også vært knyttet til autoimmune lidelser og nedsatt immunfunksjon. Andre sykdommer som er forbundet med sirkadisk feiljustering og søvnforstyrrelser, kan formidles av immunologiske mekanismer: hjertesykdom, metabolsk syndrom, hjerneslag og kreft deler alle betennelser som en risikofaktor eller modifikator. Det er også dyrebasert bevis på miljøcirkadisk feiljustering som forårsaker forstyrrelse av medfødte og adaptive immunprosesser, økende følsomhet for kreft, sepsis, tarmbetennelse og tidlig død . Skiftarbeid ble klassifisert Av Verdens Helseorganisasjon som et sannsynlig karsinogen, og denne klassifiseringen ble nylig bekreftet.

Sirkadisk feiljustering forekommer også ved vanlige kliniske tilstander med redusert lysoppfattelse, inkludert aldring og diabetisk retinopati, og Ved Forsinket Og Avansert Søvnvåkningsfaseforstyrrelse som påvirker henholdsvis mange ungdommer og eldre voksne. Videre, redusert kontrast mellom dag og natt lys eksponering, stadig mer utbredt på grunn av innendørs livsstil, utbredt kunstig belysning og (blå) lysemitterende elektronikk, svekker sirkadisk synkronisering og potensielt fremmer negativ helse.

En annen manifestasjon av sirkadisk feiljustering, som har fått mye mindre oppmerksomhet, Er Ikke-24-h Sleep-Wake Disorder (N24SWD); preget av kronisk sirkadisk forstyrrelse på grunn AV MANGLENDE EVNE TIL SCN til å bli synkronisert med eksterne tidssignaler, (dvs.lys–mørk syklus), og som en farmakologisk behandling nylig HAR BLITT GODKJENT AV FDA. Denne lidelsen oppleves av de fleste helt blinde personer uten lysoppfattelse, selv om tilfeller også rapporteres hos seende pasienter .

i N24SWD, siden den endogene sirkadiske perioden (eller sykluslengden) vanligvis er litt lengre enn 24 timer, går pacemakeren sakte inn og ut av fase med 24-h ekstern miljøsyklus. I bare et mindretall av blinde pasienter er denne drivende av deres endogene sirkadiske system matchet av en parallell drivende av deres vanlige søvnvåkningssykluser. De fleste pasienter forsøker imidlertid å sove om natten og forbli våken om dagen, for å matche arbeid / skole og sosiale tidsplaner. På denne måten er det som antas å være den klassiske kliniske presentasjonen AV N24SWD—en gradvis, daglig skifting av tidspunktet for søvn/våkne syklusen—unntaket (Figur 1b). I stedet, i de fleste pasienter mens de forsøker å sove om natten, blir pacemakeren feiljustert fra søvnvåkning og andre atferdssykluser på syklisk gjentakende basis, noe som forårsaker søvnforstyrrelser, søvnighet på dagtid og napping og nedsatt humør. På grunn av desynchrony mellom søvn/våkne syklus og endogen circadian pacemaker i de fleste tilfeller, tilstanden er notorisk vanskelig å diagnostisere med dagbøker eller håndleddet actigrafi og i stedet krever gjentatte vurderinger av melatonin rytme spenner over uker eller måneder .

Gitt den høye forekomsten av sirkadisk feiljustering I N24SWD, er det behov for fremtidige studier for bedre å forstå patofysiologien og utvikle nye behandlinger I N24SWD og andre sirkadiske lidelser . Kliniske retningslinjer er presserende behov for å forebygge, diagnostisere og behandle disse svært utbredte sirkadiske lidelsene og til slutt redusere deres betydelige helsebelastning.

Bekreftelser

forfatterne ønsker Å takke Charles A. Czeisler for å gi innsikt i patofysiologien TIL N24SWD og sirkadisk feiljustering.

interessekonflikt uttalelse. Dr. med. Sletten, Cappuccio, Davidson, Van Cauter, Rajaratnam og Scheer mottok konsulentkostnader og reisestøtte fra Vanda Pharmaceuticals for å delta På Et Expert Perspectives-Møte om Helsekonsekvensene Av Ikke – 24 I Den Blinde Befolkningen. Dette møtet var grunnlaget for dagens manuskript. Finansiørene hadde ingen rolle i beslutningen om å publisere eller i utarbeidelsen av manuskriptet. Dr. Van Cauter er konsulent For Philips Respironics Og Sleep Number Bed company og mottar investigator-initiert stipendstøtte fra Astra-Zeneca, Merck og Shire. I 2018 mottok Hun høyttaleravgift Fra Dane Garvin Ltd. Dr. Rajaratnam har vært konsulent For Philips Respironics Og Alertness CRC, og et rådgivende styremedlem I Sleep Health Foundation og har mottatt midler til forskning betalt Til Monash Fra Teva Pharmaceuticals, Shell, Rio Tinto & Seeing Machines. Dr. Scheer mottok høyttaleravgifter fra Bayer Healthcare, Sentara Healthcare, Philips, Pfizer Pharmaceuticals og Kellogg Company. Dr. Sletten, Dr. Cappuccio og Dr. Davidson erklærer at de ikke lenger har konkurrerende interesser.

Forfatter notater