November 2013 markerte starten På Sonia Dolinger kamp med alvorlig tretthet, hodepine og enorm sinus smerte. «Jeg følte at jeg hadde mononukleose,» sier hun. «Jeg sov i flere timer, og da jeg våknet, følte jeg at jeg trengte å sove mer.»
Dolinger, da 39, hadde registrert seg i et master ‘ s nursing program Ved University Of Maryland med sikte på å ta vare på pasienter med kreft. Hun var en mor tre-den yngste bare 5 år gammel-og hadde vært en fulltids omsorgsperson til sin mor — som nettopp hadde dødd av eggstokkreft. «Jeg prøvde å tilskrive tretthet til sorg eller stress, men kreft var alltid i bakhodet mitt,» sier hun.
hun besøkte sin fastlege, som oppdaget hovne lymfeknuter nær Dolinger øre. Blodprøver viste et høyt antall hvite blodlegemer. Desperat å komme til bunns i hennes symptomer, Dolinger spurte en øre, nese og hals spesialist for å fjerne og teste en av nodene. Diagnose: kronisk lymfatisk leukemi (KLL), en kreft i lymfocytter, Eller b-celler, som begynner i benmargen og migrerer til blodet og noen ganger til lymfeknuter.
CLL rammer mer enn 20.000 mennesker i Usa hvert år, ifølge American Cancer Society, og påvirker flere menn enn kvinner. Noen studier tyder på at personer som ble utsatt For Agent Orange, et giftig herbicid som brukes I Vietnamkriget, har større risiko for Å utvikle KLL. Andre peker på genetiske risikofaktorer: Personer som har en første-graders slektning MED KLL er to til fire ganger mer sannsynlig å utvikle sykdommen. Men for de fleste MED CLL, inkludert Dolinger, stammer sykdommen fra å bli behandlet en dårlig hånd.
i KLL, leukemi celler bygge opp sakte i benmargen, til slutt trengsel ut normale hvite celler, røde blodlegemer og blodplater. Fordi kjennetegnet AV CLL er unormal bloodwork, de fleste pasienter oppdager at de har sykdommen nesten ved et uhell under en rutinemessig checkup. «Analogien jeg bruker med pasientene mine er at leukemiceller er som ugress som vokser i hagen din. Hvis det er stappfullt av ugress, kan de gode greiene ikke vokse gjennom, » sier Dr. David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz Professor i leukemia care excellence Ved Perelman School Of Medicine og direktør for celleterapi og transplantasjon Ved Penn Medicine I Philadelphia.
historisk sett betraktet legene KLL som en uhelbredelig sykdom med begrensede behandlingsalternativer, hvorav ingen var kurative. Pasientene responderte enten på initial behandling, noen ganger i mange år, før de til slutt fikk tilbakefall eller sykdommen ble forverret innen seks måneder etter initial behandling (refraktær KLL). Nå har leger flere verktøy enn noensinne i sitt arsenal for å bekjempe KLL, inkludert mer enn et halvt dusin kjemoterapifrie regimer.
» behandlingslandskapet FOR CLL har dramatisk endret seg det siste tiåret, både for personer med tilbakefall sykdom, så vel som personer som får frontlinjebehandling,» sier Dr. Nitin Jain, lektor Ved Institutt For Leukemi VED University Of Texas MD Anderson Cancer Center I Houston. «Med utviklingen av målrettede terapier, inkludert single-agent og kombinasjonsregimer, oppnår pasientene mer holdbare tilbakemeldinger og bedre livskvalitet.»
Forskere forstår fortsatt ikke helt hva som utløser CLL eller hvordan man definitivt kan stoppe DET fra å utvikle seg. De vet ikke hvorfor KLL ofte kommer tilbake etter behandling eller hvorfor noen pasienter ikke reagerer i det hele tatt. Mange mennesker opplever tilbakevendende sykdom i mange år og krever flere behandlingskurs. Heldigvis, med nye behandlingsalternativer og kombinasjonsbehandlinger, SKIFTER CLL i økende grad fra en uhelbredelig kronisk sykdom til en gang-og-ferdig kreft.
BEHANDLING ODYSSEY
når pasienter som Dolinger får EN kll diagnose, føler de ofte at deres fremtid blir slettet. «Å høre ordene» uhelbredelig sykdom «var som å få et spark i tarmen,» Sier Dolinger.
Etter å ha skuret internett for svar, lærte Dolinger om en potensielt kurativ behandling kalt Imbruvica (ibrutinib). «Jeg husker å lese om en pasient som tok Imbruvica mens han var på hospice . Innen uker hadde han sitt liv tilbake, » Dolinger sier. «Det ga meg håp.»
hun ble med i en online støttegruppe hvor veteranpasienter med CLL alle sa det samme: Se EN cll-spesialist. Innen to måneder satt Dolinger foran Dr. Bruce Cheson, nestleder For Divisjon For Hematologi / Onkologi Ved Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center I Washington DC Cheson har behandlet pasienter MED KLL i flere tiår, men Under Dolingers første besøk med Ham, fortalte Han henne at det beste kurset var å ikke gjøre noe. Han foreskrev Adderall, en medisin for oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse, for å lindre hennes tretthet og sette henne på en innsjekkingsplan for å overvåke blodnivåene.
I Motsetning til solide svulster — for eksempel bryst, prostata og lunge — der fokuset er tidlig deteksjon og umiddelbar behandling, er førstelinjetilnærmingen FOR KLL noen ganger å se og vente. Dateres tilbake til 1980-og 1990-tallet, rapporterte flere studier ingen overlevelsesfordeler ved behandling AV KLL ved diagnose. «Hvis vi hopper inn i behandlingen for fort, risikerer vi å utsette pasienter for toksisitet uten noen fordel,» Sier Dr. Tanya Siddiqi, en hematolog-onkolog Ved City Of Hope I Duarte, California.
Leger baserer beslutningen om å behandle på bevis for sykdomsprogresjon i henhold til retningslinjer fastsatt Av International Workshop On Kronisk Lymfocytisk Leukemi. Faktorer inkluderer ting som forstørrede lymfeknuter, milt eller lever; redusert blod og blodplatetall; tegn på autoimmun hemolytisk anemi; og svekkende, influensalignende symptomer. Når
det er tid for behandling, har leger en rekke medisineringsalternativer, for eksempel:
- Kjemoterapi, som Fludara (fludarabin), Bendeka (bendamustin) og Cytoxan (cyklofosfamid).
- Målrettede terapier-kinasehemmere for å blokkere vekstveiene til kreftceller, Som Imbruvica og Zydelig (Idelalisib), OG BCL-2 proteiner for å regulere cellevekst og celledød, som Venclexta (venetoklaks).
- Monoklonale antistoffer som fester seg til et spesifikt protein (CD20) på overflaten Av b-celler som bidrar til sykdommen og dreper cellene, som Rituxan( rituximab), Arzerra (ofatumumab) og Gazyva (obinutuzumab).
da 71 år Gamle Terry Evans fikk EN DIAGNOSE AV KLL i 2000, var de mest effektive behandlingsalternativene kjemoimmunoterapi (En tre-stoff cocktail Av Fludara, Cytoxan og Rituxan, mer kjent som FCR) og en benmargstransplantasjon. En datateknologileder for Byen Long Beach, California, evans seilte i årevis med nesten ingen symptomer.
«jeg antok at jeg var en del av de heldige 20% til 30% av pasientene som ikke trenger behandling,» sier han. Evans pensjonerte seg i 2005. Så, i 2007, doblet hans hvite blodlegemer innen en måned. Det doblet igjen neste måned. Han begynte å oppleve nattesvette, tretthet og muskelsvakhet og mistet vekt. «Jeg var så svak at jeg måtte sette meg ned etter en dusj bare for å tørke av,» sier han.
det var da han bestemte seg for å se en spesialist. Evans hadde utviklet autoimmun hemolytisk anemi, en komplikasjon AV KLL der immunsystemet angriper sine egne røde blodlegemer. «Legen så på blodet mitt under mikroskopet og innrømmet meg til sykehuset,» Sier Evans. «Hvis jeg ikke hadde kommet inn, sa legen, ville jeg ha vært død innen 48 timer.»
Når hans autoimmune tilstand var under kontroll, Ble Evans med i en klinisk studie med tre legemidler som undersøkte EN BCL – 2-hemmer kalt navitoklaks (tidligere ABT-263), Bendeka og Rituxan. Hans blod nivåer alle tilbake til det normale under behandling, men diett herjet på hans leverenzymer, tvinger ham til å droppe ut av rettssaken.
To år senere deltok Han I en annen studie som sammenlignet Imbruvica med Arzerra. Han deltok i begge gruppene av rettssaken, deretter tilbakefall igjen. I Mai 2017 ble Evans med i en tredje rettssak, der han bodde På Imbruvica og la Til Venclexta. «Innen en måned på kombinert diett var blodtallene mine de laveste de hadde vært i åtte år,» Sier Evans. «Legen min gjorde en test for minimal restsykdom (mrd), testet en i 100.000 celler, og kunne ikke finne NOEN CLL i kroppen min.»
denne typen behandling merry-go-round er normen for pasienter MED KLL, men bevis PÅ MRD blant behandlede pasienter blir også stadig mer vanlig. Da Dolinger dyppet tærne i behandlingsbassenget i November 2016, falt kjemoterapi regimer FOR CLL ut av favør, og nye agenter som Evans ‘ nyeste narkotikakocktail ble standardterapi. Flere studier rapporterte at disse stoffene ga bedre resultater med færre toksisitetsproblemer.
LANSERE ET MÅLRETTET ANGREP
det er bevis på at målrettet terapi, Som Imbruvica, kan redusere infeksjonsraten over tid og kan bidra til å rekonstituere pasientens immunsystem. Eksperter Som Dr. John Allan, assisterende professor i medisin I Divisjonen For Hematologi og Medisinsk Onkologi Ved New York-Presbyterian Og Weill Cornell Medicine I New York City, hevder at Imbruvica spesielt er så effektiv til å endre CLLS naturhistorie at behandlede pasienter kan nærme seg forventet levetid for befolkningen generelt.
i juli viste en studie som inkluderte mer enn 500 pasienter med nydiagnostisert KLL at kombinasjonen Av Imbruvica og Rituxan stoppet utviklingen av leukemi hos 89,4% av deltakerne omtrent tre år senere sammenlignet med 72.9% av de som fikk den tradisjonelle kjemoterapikombinasjonen-FCR. I tillegg, på tre år, ble 98,8% av de som fikk kombinasjonen sammenlignet med 91,5% av de som fikk tradisjonell behandling.
for tiden undersøker forskere en kombinasjonsbehandling sammenkobling Imbruvica Med Venclexta, Samme diett Evans har tatt. I En 2019 new England Journal Of Medicine studie, rapporterte forskere at etter 12 sykluser av de kombinerte medisinene, hadde 88% av deltakerne ingen tegn på kreft og 61% hadde remisjon med uoppdagelig MRD. Forskere tester også om en tre-medisinering-Imbruvica, Venclexta og Gazyva-kan ytterligere forbedre responsene.
«ulempen er at mange av disse alternativene er livslang terapi, og hvert alternativ introduserer noe nivå av toksisitet,» Sier Porter. «Det er derfor» watch and wait » er den foretrukne førstelinjestrategien.»Fordi det er to typer CLL-raskt voksende og sakte voksende-ser nøye på nøkkelen. Begge typer pasienter ser like ut i klinikken, men har forskjellige blod -, genetiske og proteinmarkører.
disse markørene hjelper leger med å identifisere ikke bare hvilke pasienter som mest sannsynlig vil utvikle seg, men også hvilken form for terapi som kan fungere best. «Noen av disse risikofunksjonene endres over tid og som svar på ulike agenter,» Sier Siddiqi. «Så før en pasient starter behandling, bytter medisiner eller går på en ny behandling, bør de få prognostiske markører sjekket igjen.»
når ventingen er over, avhenger den beste innledende behandlingen av pasientens alder, medisinske problemer, årsak til behandling og personlige preferanser. Noen pasienter foretrekker et oralt legemiddel over infusjoner, andre ønsker å unngå livslang terapi, og andre har lav toleranse for bivirkninger. «Så vi kan velge og velge og skreddersy behandlinger gitt disse forskjellige alternativene,» Sier Allan.
Da Dolinger tid kom, hun jobbet full tid som senior kampanje manager For Leukemi & Lymfom Society. Hun begynte å forske på kliniske studier og, med legens veiledning, innrullert i en tre-narkotika prøve Ved Ohio State University undersøker Gazyva, Imbruvica Og Venclexta. «Det var en av de første kliniske forsøkene med et endelig stopppunkt: 16 måneder,» Sier Dolinger. «Jeg fortalte barna at jeg skulle få behandling i en annen tilstand, og jeg ville komme tilbake og bli bedre — og det var det jeg virkelig trodde.»
men hennes steg inn i behandlingsrommet var opprivende. Som de fleste pasienter hadde Dolinger en infusjonsreaksjon etter sin første Dose Gazyva. Som kreftceller dør av i hopetall, pasienter ofte opplever kvalme, influensalignende symptomer og tetthet i brystet. Natten av hennes første behandling, Dolinger våknet opp i hennes hotellrom gjennomvåt i svette, febrilsk og vondt over. «Jeg dro rett til ER,» sier hun. «Jeg hadde betydelig leverskade fra behandlingen, så de holdt meg til observasjon . Så ble jeg septisk og en av lungene mine kollapset.»
Dolinger gjenvunnet fra reaksjonen, oppdaget at hennes hvite blodlegemer hadde falt til det normale området og fortsatte forsøket. Seks måneder etter hennes første behandling viste en benmargsbiopsi ingen tegn på sykdom i hennes system-90% av cellene hennes hadde VÆRT KLL positive ved starten av forsøket. Hun fullførte den 16 måneder lange rettssaken. Hun opprettholdt SIN MRD-negative status etter forsøket, men opplevde alvorlige bivirkninger som spenner fra infeksjoner til binyreinsuffisiens som varte et helt år. «Nå begynner jeg å føle meg normal igjen,» sier hun.
ET STORT SPØRSMÅLSTEGN
Hver pasient med KLL har en annen sykdomsbane. Noen pasienter ser og venter i flere tiår. Andre får en innledende behandling med kjemoterapi eller en målrettet behandling og går i remisjon på ubestemt tid. Men det typiske CLL-kurset innebærer perioder med sykdomsfri remisjon ispedd behandling.
uansett hvilke camp-pasienter som faller inn, mangler data om langsiktige utfall. «Noen av Disse nye agenter Som Imbruvica har bare eksistert siden 2010, så vi vet ikke hva effekten av langsiktig, kontinuerlig behandling er,» Sier Allan. «I tillegg brukes mange av disse terapiene på ubestemt tid, så lenge de er effektive. Til en pris på mer enn $100 000 hvert år, er det enormt dyrt.»
selv når behandlingen virker, går pasientene ofte tilbake. Når det skjer, kan chimeric antigen receptor (CAR)-t celle terapi være et alternativ. Med denne terapien fjerner legene en persons
T-celler, re-ingeniør dem for å gjenkjenne ET CLL-spesifikt protein kalt CD19 og plassere dem tilbake i pasienten for å bekjempe kreftceller. MEN i motsetning til livslang målrettet terapi er BIL-t-celleterapi en engangsbehandling — en som sannsynligvis vil fortsette å bli testet og presset lenger opp i behandlingskjeden.
» det har vært forbløffende resultater hos svært refraktære pasienter som ikke har andre alternativer. Noen pasienter er mange år ute, uten påvisbar sykdom i kroppen, » Sier Allan. Det største problemet: Bare 25% til 35% av pasientene oppnår varige tilbakemeldinger, eller ingen tegn på kreft i rimelig tid.
selv disse tallene begynner å skifte. I City Of Hope fulgte Siddiqis team 23 pasienter med refraktær KLL i en median på ni måneder og oppdaget at mer enn 80% av dem oppnådde total remisjon med ca. 45% fullstendige remisjoner og ca. 70% hadde MRD-negative resultater i blod-og benmargsbiopsier innen en måned etter at DE mottok BIL-T-celler. Disse resultatene var holdbare ved tre -, seks-og ni måneders oppfølging, og tre pasienter har nå blitt fulgt i mer enn ett år uten tilbakefall. «Nå undersøker Vi om kombinering AV BIL-t-celleterapi Med Imbruvica kan gi enda bedre svar,» Sier Siddiqi.
i mellomtiden føler Folk Som Dolinger og Evans litt som om de spiller russisk roulette. Dolingers forsøk ble pakket inn i februar 2018, og hun har fokusert på å styrke immunforsvaret helt siden. Evans har vært På Imbruvica / Venclexta-regimet i nesten 14 måneder, og blodmarkørene hans forblir i normalområdet. «Men jeg ser alltid et skritt foran, bare hvis jeg går tilbake igjen,» sier han.
Forskere tror i økende grad at det er grunn til håp. Selv om disse nyere, kraftigere agenter ennå ikke er kjent for å være kurative, begynner antall pasienter med ildfast KLL å krympe. «Det er fortsatt pasienter som utvikler motstand selv til de nyere agenter, men de utgjør en mindre og mindre prosentandel AV KLL-pasienter,» Sier Porter.
med introduksjonen av nye og bedre terapier, forvandles KLL sakte fra en kronisk sykdom som krever livslang behandling til en kreft som leger kan utrydde. «Vi vet ikke om vi er der ennå, men jeg tror vi kan begynne å tenke på potensielt å kurere det,» Sier Porter.
Folk Som Evans og Dolinger kjemper for årsaken, deltar i kliniske studier, øker bevisstheten om nye terapier og til og med øker penger for å fremme forskning mot en kur. Siden behandlingsstart i 2008 har Evans hjulpet pasienter med nydiagnostisert og refraktær sykdom i støttegruppeinnstillingen. Gjennom sitt arbeid med CLL Society bidro Evans til å etablere mer enn 31 CLL-spesifikke støttegruppekapitler over HELE USA to i Canada. «Trening støtte gruppe tilretteleggere har blitt som en andre karriere for meg,» sier han.
Gjennom sitt arbeid Ved Leukemi & Lymfom Society, Dolinger, også har en karriere I CLL verden. For henne handler det om å handle i stedet for å sitte på sidelinjen — og det har blitt en familieaffære. «Mine sønner har samlet inn $ 60.000 for CLL-forskning,» sier hun. «Det er deres måte å gjøre Noe For Å hjelpe Mamma.»