Diettinntak og Plasmanivåer Av Kolin og Betain Hos Barn Med Autismespektrumforstyrrelser

Abstract

Abnormiteter i folatavhengig karbonmetabolisme er rapportert hos mange barn med autisme. Fordi utilstrekkelig kolin og betain kan påvirke folatmetabolismen negativt og i sin tur nedstrøms metylering og antioksidantkapasitet, søkte vi å avgjøre om diettinntak av kolin og betain hos barn med autisme var tilstrekkelig til å møte næringsbehov basert på nasjonale anbefalinger. Tre-dagers matposter ble analysert for 288 barn med autisme (Asd) som deltok i NATIONAL Autism Intervention Research Network For Physical Health (AIR-P) Studie Om Kosthold og Ernæring hos barn med autisme. Plasmakonsentrasjoner av kolin og betain ble målt i en undergruppe av 35 Barn med Asd og 32 aldersbestemte kontrollbarn. Resultatene indikerte at 60-93% av barn med Asd var forbruker mindre enn anbefalt Tilstrekkelig Inntak (AI) for kolin. Sterke positive korrelasjoner ble funnet mellom diettinntak og plasmakonsentrasjoner av kolin og betain hos autistiske barn, samt lavere plasmakonsentrasjoner sammenlignet med kontrollgruppen. Vi konkluderer med at kolin – og betaininntaket er utilstrekkelig i en signifikant undergruppe av Barn med Asd og reflekteres i lavere plasmanivåer. Utilstrekkelig inntak av kolin og betain kan bidra til metabolske abnormiteter observert hos mange barn med autisme og garanterer oppmerksomhet i næringsrådgivning.

1. Innledning

Autisme Er en kompleks, atferdsdefinert neurodevelopmental lidelse preget av betydelige svekkelser i sosial interaksjon, verbal og ikke-verbal kommunikasjon, og av restriktive, repeterende og stereotype mønstre av atferd. Centers For Disease Control anslår at den nåværende forekomsten av autismespektrumforstyrrelser (ASD) i Usa er 1 av 110 barn . Ernæringsmessig screening og vurdering av barn med Asd er en viktig klinisk vurdering av flere grunner. For det første viser disse barna ofte ernæringsrelaterte medisinske problemer, inkludert gastrointestinalt ubehag, tarmbetennelse, diare, forstoppelse og syre refluks . Unormal sensorisk behandling kan påvirke smak og tekstur oppfatning fører til mat unngåelse og begrenset matinntak i mange barn med ASD. «Insistering på likhet» og tvangsmessig repeterende atferd forsterker stive diettpreferanser og fører til et begrenset matrepertoar . Endelig viser akkumulerende forskning at næringsstoffmetabolisme og krav kan endres hos noen barn med Asd sammenlignet med typisk utviklende barn . Dermed har barn med Asd flere risikofaktorer som kan øke forekomsten av næringsdefekter i denne populasjonen.

Metabolske abnormiteter rapportert hos barn med Asd har primært involvert folatavhengig en-karbon metabolisme. Paş et al. rapportert hyperhomocysteinemi og unormale metioninmetabolittnivåer hos barn med AD og PDD-NOS . De bemerket også en økt forekomst AV c677t mthfr polymorfisme hos barn med AD. Polymorfismer på denne måten begrenser folattilgjengeligheten og øker behovet for andre gjensidig avhengige metabolitter, inkludert kolin og betain . I Tillegg, James et al. fant at barn med Asd hadde signifikant lavere plasmakonsentrasjoner av metionin, s-adenosylmetionin (SAM), cystathionin, cystein og total glutation (gsh) og signifikant høyere konsentrasjoner Av s-adenosylhomocystein (SAH), adenosin og oksidert glutation (GSSG) sammenlignet med aldersmatchede kontrollbarn . Disse metabolske abnormiteter kan føre til kompromittert metylering (SAM/SAH) og antioksidant/avgiftningskapasitet (GSH/GSSG). I en studie var lav plasma SAM/sah assosiert MED DNA-hypometylering og lav plasma gsh/GSSG assosiert med biomarkører av proteinoksidativ skade (3-nitrotyrosin, 3-klortyrosin) og DNA oksidativ skade (8-oksodeoksyguanin) . Rose et al. fant en lignende reduksjon I GSH / GSSG og oksidativ skade i postmortem hjerneprøver fra personer med autisme, noe som tyder på at oksidativt stress og skade kan være et systemisk problem hos noen barn med autisme .

Kolin, betain og folat er utskiftbare kilder til en-karbon enheter. Som vist i Figur 1, metabolismen av kolin skjærer med folat-avhengig ett-karbon metabolisme som en alternativ vei for metionin syntese, spesielt når folat tilgjengelighet er begrenset. Kolin er forløperen for betain og metylgrupper avledet fra betain som brukes TIL SAM-avhengige metyleringsreaksjoner, inkludert syntese av membranfosfatidylkolin (PC). På denne måten fungerer kolin indirekte som en forløper for syntese av membranfosfolipider som er essensielle for normal membranfluiditet, signaltransduksjon, membrantransport og integritet . Kolin er også en forløper for syntesen av acetylkolin (ACh), en viktig nevrotransmitter i både det sentrale og autonome nervesystemet. I sentralnervesystemet er ACh en viktig neuromodulator av sensoriske oppfatninger og inducer AV rem-søvn og er viktig for å opprettholde oppmerksomheten . Til slutt, som en metyldonor FOR SAM-syntese, har kolinmangel blitt vist i dyremodeller for å bidra til global DNA-hypometylering og epigenetiske abnormiteter . Lave plasmanivåer AV sam og DNA-hypometylering har også vist seg å være til stede hos barn med autisme .

Figure 1

Interrelated and interdependent pathways of (1) folate- and betaine-dependent methionine resynthesis from homocysteine utilizing folate-dependent methionine synthase (MS) and betaine-dependent betaine : homocysteine methyltransferase (BHMT); (2) choline-dependent betaine synthesis; (3) phosphtidylethanoloamine methyltransferasse (PEMT) conversion of phosphatidylethanolamine (PE) to phosphatidylcholine (PC); and (4) choline-dependent synthesis of PC and acetylcholine.

Kolin ble anerkjent Av Institute Of Medicine (IOM) som et viktig næringsstoff i 1998 . Gode kostholdskilder til kolin inkluderer egg, lever, biff, kylling, fisk, melk, cruciferous grønnsaker, bønner og peanøtter, mens betain hovedsakelig er hentet fra hvetekli, hvetekim og spinat . Spesielt har betaininntaket vært negativt forbundet med Det Vestlige kostholdet høyt i kjøtt, sukker og fett . Zeisel observert følgende symptomer når friske individer konsumert en kolin mangelfull diett: (1) hepatisk steatose, (2) muskelskade, (3) DNA-skade og (4) endringer i lymfocyttgenuttrykk. I tillegg har lave plasmakolinnivåer vært forbundet med økt angst .

selv om kolin og dets metabolitter er viktige bidragsytere til normal folatavhengig en-karbon metabolisme, er diettinntak og plasmanivåer av disse næringsstoffene ikke undersøkt i ASD-populasjonen. Derfor var formålet med studien å avgjøre om aldersspesifikt diettinntak av disse næringsstoffene var innenfor det tilstrekkelige området etter nasjonale standarder, og om diettinntaket var korrelert med plasmanivåer i en delmengde av disse barna.

2. Emner og Metoder

2.1. Studiedeltakere

Næringsdata om kolin og betaininntak fra mat ble hentet fra 288 barn med Asd som deltok I Autism Intervention Research Network For Physical Health (AIR-P) Studie Om Kosthold og Ernæring hos Barn med Autisme, og de ble rekruttert fra fire nasjonale nettsteder, inkludert Pittsburg, Pennsylvania, Little Rock, Arkansas, Rochester, New York og Denver, Colorado. En undergruppe av 35 AV DE 288 ASD-deltakerne og 32 kontrolldeltakere hvis foreldre samtykket til blodtegning, deltok i en tilleggsstudie hvor kolinmetabolitter i plasma ble målt og sammenlignet mellom grupper. Inklusjonskriteriene for ASD-gruppen inkluderte barn i alderen 2-11 år med kliniske diagnoser AV ASD basert PÅ Diagnostic And Statistical Manual IV criteria og Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). Kontrolldeltakere var 3-10 år og hadde ingen medisinsk historie med atferdsmessige eller nevrologiske abnormiteter, som bestemt av parent report, og var kontrolldeltakere i en pågående NICHD-sponset studie av barn med autisme (SJJ: R011HD051873). Kontrollbarn var alder og kjønn-tilpasset saken barn for plasmaanalysen og var begrenset til foreldre som ble enige om å få barnets blod trukket. Studieprotokollene og informerte samtykker ble godkjent av Institutional Review Boards på hvert sted der data ble samlet inn.

2.2. Diettdata

tre-dagers matposter ble samlet inn fra omsorgspersoner til deltakerne I ASD-gruppen (). Utdannet personell brukte en standardisert metode for å instruere omsorgspersoner om å registrere alle matvarer, drikkevarer og kosttilskudd som ble konsumert av deltakerne i tre påfølgende dager, inkludert en helgedag. Fullførte poster ble returnert til hvert område for gjennomgang og omsorgspersoner ble kontaktet dersom informasjon manglet eller uklart. Poster fra hvert nettsted ble sendt Til Rochester, New York for analyse ved Hjelp Av Nutrition Data System For Research (NDSR) programvareversjoner 2009 og 2010, utviklet av Nutrition Coordinating Center (University Of Minnesota, Minneapolis, MN). Individuelle matinntak resultater var basert på gjennomsnittlig inntak fra alle tre dagene av datainnsamling.

2.3. Plasmadata

Plasmakonsentrasjoner Av kolin og betain ble oppnådd fra 67 deltakere (35 MED ASD og 32 kontroller) hvis foreldre samtykket til blodtrekningen. Deltakerne ble bedt om å faste 12 timer før blodtrekningen. Maksimal blodtelling var 25 mL per deltaker. Blodprøven ble oppnådd innen to uker etter ferdigstillelsen av 3-dagers matrekord. Etter at prøver ble oppnådd og deidentifisert, ble de sendt til Autism Treatment Network / Intellectual & Developmental Disabilities Research Center (ATN / IDDRC) Biorespository I Denver, Colorado for lagring. En 250 uL aliquot ble sendt Til Autism Genomics Laboratory I Little Rock, Arkansas for analyse. Kolin – og betainkonsentrasjoner ble målt ved Bruk Av Et Dionex Høyytelses Væskekromatografi-Ultrafiolett System koblet til et elektrospray ionisering (ESI) tandem massespektrometer ved Bruk Av Thermo-Finnagen LCQ. Prøver på 30 µ ble deprotenisert med tre volumer acetonitril og videre analysert ved bruk av normal fasekromatografi på silikagelkolonne. Det ble likevekt med en blanding av 15 mmol/L ammoniumformiat og acetonitril i et forhold på 25 : 75 i volum. Det ble eluert med en lineær gradient av økende andeler av ammonium format, som beskrevet i større detalj I Holm et al. .

2.4. Statistisk Analyse

Statistiske analyser ble utført ved HJELP AV SPSS (versjon 21.0) og Excel-programvare (Microsoft Office 2007; Microsoft Corp., Redmond, WA). Beskrivende statistikk ble brukt til å beskrive studiedeltakernes demografiske egenskaper. Midler, standardavvik og områder ble brukt til å beskrive diettinntaket TIL ASD-gruppen. Pearsons produkt-øyeblikk korrelasjonskoeffisienter ble brukt til å teste forholdet mellom diettinntak og plasmanivåer av kolin og betain i ASD-gruppen. Studentens-tester ble brukt til å avgjøre om forskjeller eksisterte i plasmakonsentrasjoner mellom grupper. Statistisk signifikans ble satt til 0,0.

3. Resultater

3.1. Deltakerkarakteristikker

blant DE 288 ASD-deltakerne var 86,1% mannlige, 25,7% (74) var i 1-3-årskategorien, 61,5% (177) var i 4-8-årskategorien og 12,8% (37) var i 9-11-årskategorien. Mer enn 90% av deltakerne var Kaukasiske. Innenfor undergruppen av barn som ble evaluert for plasma og diettinntak av kolin og betain, var 11 av de 35 barna (32%) 1-3 år gamle, 19 barn (54%) var 4-8 år gamle, og 5 barn (14%) var 8-11 år gamle. Antropometriske data fra asd-undergruppen () og kontrollgruppen () indikerte at 27% av barna i ASD-gruppen var i overvektige og overvektige kategorier sammenlignet med 23% i kontrollgruppen. I tillegg ble færre barn i ASD-gruppen klassifisert som undervektige sammenlignet med kontrollgruppen (6% versus 10%, resp.).

3.2. Diettinntak Av Deltakere med ASD

Kostholdsinntaksdata er basert på tre-dagers matregistre av de 288 asd-deltakerne som ble analysert ved papirforberedelse. Som vist i Tabell 1 var kolininntaket under AI for mer enn 69% i alle aldersgrupper. Andelen barn med inntak under AI økte gradvis med alderen (varierer 69-93%). Ingen kosttilskudd referanseinntak nivåer er etablert for betain; imidlertid er gjennomsnittlig amerikansk voksen betaininntak anslått til ~5 mg / kg / dag . Gjennomsnittlig betaininntak hos barn med autisme var ~4,6 mg / kg / dag i alle aldersgrupper. Imidlertid var prosentandelen av barn hvis inntak var mindre enn 3,5 mg / Kg / dag 30% i aldersgruppen 1-3 år, 23% i aldersgruppen 4-8 år og 18% i aldersgruppen 9-11 år.

3.3. Forholdet Mellom Diettinntak Og Plasmakonsentrasjoner Av Kolin Og Betain I ASD-Gruppen

Forholdet mellom diettinntak og plasmakonsentrasjoner av kolin og betain i ASD-kohorten () ble undersøkt ved Bruk Av Pearsons korrelasjonskoeffisienter for produktmoment. Det var en sterk, positiv korrelasjon mellom diettinntak og plasmakolinkonsentrasjoner:,, og, med lavt inntak assosiert med lave plasmakolinkonsentrasjoner (Figur 2). På samme måte viste diettinntak og plasmabetainkonsentrasjoner en sterk, positiv korrelasjon: ,, og, med lavt diettinntak assosiert med lave plasmakonsentrasjoner av betain (Figur 3).

Figur 2

Korrelasjon mellom diettinntak og plasmakolinkonsentrasjoner hos barn med ASD (). Og Ved Hjelp Av Pearsons produkt-øyeblikk korrelasjonskoeffisient. ASD: autisme spektrum lidelse.

Figur 3

Korrelasjon mellom diettinntak og plasmakonsentrasjon av betain hos barn MED ASD (). Og Ved Hjelp Av Pearsons produkt-øyeblikk korrelasjonskoeffisient. ASD: autisme spektrum lidelse.

3.4. Sammenligning Av Plasmakonsentrasjoner Av Metabolitter I ASD Og Kontrollgrupper

en sammenligning av plasmakonsentrasjoner av kolin og betain ble gjort mellom ASD-kohorten () og kontrollgruppen () og er presentert I Figur 4. Studentens test viste at deltakerne i ASD-gruppen hadde signifikant lavere plasmakonsentrasjoner av kolin og betain sammenlignet med kontrollgruppen (), samt en signifikant reduksjon i betain: kolinforholdet.

Figur 4

Plasmanivåer av kolin, betain og betain/kolin-forholdet hos barn med autisme sammenlignet med aldersmatchede kontroller.

4. Diskusjon

RESULTATENE FRA AIR-P-studien av kosthold og ernæring hos barn med autisme viser for første gang at flertallet av barn med Asd mellom 3 og 11 år bruker utilstrekkelige mengder diettkolin. En sterk korrelasjon mellom kolin og betain diettinntak og plasmanivåer ble observert i en undergruppe av disse barna, noe som tyder på at kolin-betain-homocysteinveien for metioninsyntese kan bli kompromittert. Den signifikante reduksjonen i kolin: betaininntaksforhold presentert i Figur 4 er i samsvar med denne muligheten. Forskningsstudier har vist at utilstrekkelig diettfolat øker kravet til kolin og betain-avledede metylgrupper, og omvendt øker kolin – og betainmangel kravet til folat-avledede metylgrupper . Dermed kan diettunderskudd i begge veier for metioninsyntese bli kompromittert hos Barn med Asd og bidra additivt til de lave metionin-og SAM-nivåene som tidligere er rapportert hos disse barna . Det er viktig at redusert syntese AV SAM, den store intracellulære metyldonoren, kan føre TIL DNA-hypometylering og epigenetiske abnormiteter forbundet med unormalt genuttrykk, genomisk imprinting og genomisk ustabilitet . Signifikante reduksjoner i plasma-metioinin og SAM assosiert MED DNA-hypometylering har blitt rapportert hos Barn med Asd i forhold til alderspassende kontrollbarn .

det er ikke kjent om supplerende kolin eller betain ville øke metionin og SAM syntese hos barn med autisme. Derimot, fungerer Ved Atkinson et al. Og Innis et al. støtte de positive effektene av kolin og betain i andre studier. Atkinson et al. gjennomført en randomisert crossover studie hos friske menn () som målte betain og homocystein konsentrasjoner etter inntak av måltider eller kosttilskudd som inneholder kolin eller betain. De fant at betain fra måltider og kosttilskudd akutt økt plasma betain. I tillegg bidro både betain og kolin til å lindre økningen i homocysteinkonsentrasjoner etter en postmetioninbelastning. Innis et al. funnet at et kolintilskudd hos barn med cystisk fibrose resulterte i signifikant økt metionin, SAM,SAM / SAH-metyleringsforholdet og GSH/GSSG-redoksforholdet. Fordi den metabolske profilen til Barn med Asd er lik den som observeres hos barn med cystisk fibrose, er det mulig at kolintilskudd på samme måte kan forbedre metyleringsstatus hos barn med Asd.

I Samsvar med lav kolin status, El-Ansary et al. fant at fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin og fosfatidylkolin var signifikant lavere i En gruppe Saudiarabiske barn med Asd () sammenlignet med en kontrollgruppe (). De foreslo at de lavere nivåene av disse fosfolipidene kunne være relatert til oksidativt stress og betennelse. Tilsvarende, James et al. funnet reduserte plasmanivåer av cystein, glutation og forholdet mellom redusert til oksidert glutation (GSH/GSSG) hos barn med Asd sammenlignet med en kontrollgruppe, noe som indikerer at noen barn med Asd har redusert antioksidantkapasitet og bevis på oksidativt stress . Andre forskere har rapportert høyere homocystein nivåer hos barn med Asd som er viktig å vurdere siden kolin og betain har vist seg å redusere disse nivåene, spesielt når det gis i tillegg til metionin. I tillegg til utilstrekkelig inntak av kolin og betain rapporterte AIR-P-studien av diett og ernæring hos barn med autisme at kalsium, vitamin E, vitamin D og fiberinntak også er utilstrekkelig sammenlignet MED NHANES normative data .

en endelig vurdering er rollen av kolinmangel i hjernens utvikling, minne og angst. I gnagermodeller har flere studier vist at kolinmangel og tilskudd påvirker nevroutvikling. Avkom av kolin-supplerte gravide gnagere har forbedret visuospatialt og lydhukommelse og utfører bedre i atferdstester, mens kolinmangel synes å ha motsatt effekt . Færre studier har blitt gjort hos mennesker, selv om eldre og Pasienter med Alzheimers sykdom har redusert nivåer av fri kolin og fosfatidylkolin i hjernen . En nylig stor befolkningsbasert studie av 5,918 menn og kvinner som deltok I Hordaland Health Study, fant at lave plasmakolinkonsentrasjoner var signifikant forbundet med høyere angstnivåer. Behavioral endringer assosiert med lav plasma kolin nivåer hos barn Med ASDs garanterer videre forskning vurdering.

den foreliggende studien hadde flere mulige begrensninger. For det første er det mulig at foreldre som samtykket til å delta, kan ha vært mer opptatt av ernæring og matoppførsel hos barna, slik at deres diettmønstre kan være forskjellige fra den generelle befolkningen av BARN med ASD. Vi var ikke i stand til å gjøre sammenligninger om dietter av upåvirket kontroll barn siden mat poster ble bare samlet for barn med Asd. Det er også uklart om forskjellene observert i plasmakonsentrasjoner mellom case-og kontrollgrupper reflekterer deres diettinntak eller unormal metabolisme eller begge deler. Mens tilstrekkigheten av kolininntaket ble bestemt ved hjelp av standard AI-nivåer, en komponent av diettreferanseinntakene som er beregnet for friske personer, er det usikkert om disse standardene kan brukes på barn med Asd, særlig siden abnormiteter i næringsstoffmetabolisme er funnet hos disse barna.

5. Konklusjoner

oppsummert spiller kolin en viktig rolle som en metylgruppedonor i syntesen av membranfosfolipidkomponentene i cellemembraner, så vel som i syntesen av nevrotransmitteren acetylkolin. DATAENE I AIR-P diet and nutrition study indikerer at 69 til 93% av barn med Asd forbrukte dietter som var utilstrekkelige i kolin. Det er viktig at lavt kolin – og betaininntak var forbundet med lave plasmanivåer av disse næringsstoffene, noe som tyder på at det kan være funksjonelle konsekvenser knyttet til folat-og fosfolipidmetabolisme. Fremtidig forskning bør vurdere om disse metabolske ubalansene kan korrigeres med kostholdsrådgivning eller tilleggsintervensjoner, og om metabolsk forbedring er forbundet med forbedring i noen atferdssymptomer.

Forkortelser

Interessekonflikt

forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikt.

Forfatterbidrag

forfatterens ansvar var som følger: Joanna C. Hamlin analyserte data, utførte statistisk analyse og bidro til papirskriving; Margaret Pauly er sertifisert diettist som samlet diettdata; Stepan Melnyk er laboratoriedirektør som utviklet metabolske analyser; Oleksandra Pavliv gjennomførte metabolske analyser; William Starrett gjennomførte metabolske analyser; Tina A. Crook analyserte data, utførte statistisk analyse og bidro til papirskriving; S. Jill James (Hovedforsker) gjennomførte studien, analyserte data, utførte statistisk analyse, tolket dataene, bidro til papirskriving og hadde hovedansvar for endelig innhold.

Bekreftelser

forfatterne vil gjerne anerkjenne innsatsen og deltakelsen til mødrene til barn med autisme uten hvem denne studien ikke ville vært mulig. Denne undersøkelsen ble utført som En del Av Autism Speaks Autism Treatment Network. Ytterligere støtte kom fra samarbeidsavtale (UA3 MC 11054) FRA USA Institutt For Helse Og Menneskelige Tjenester, Helse Ressurser Og Tjenester Administrasjon, Maternal Og Child Health Research Program, Til Massachusetts General Hospital. Synspunktene i denne artikkelen gjenspeiler ikke nødvendigvis synspunktene Til Autism Speaks, Inc. DET ble også støttet AV HRSA: Autism Intervention For Physical Health (AIR-P); NICHD: R011HD051873 (SJJ); CTSI: Rochester University.