den heterozygote fordel Av Chuvash polycytemi VHLR200W mutasjon kan være beskyttelse mot anemi

Posted on by admin

Abstract

bakterie-linje tap-of-funksjon VHLR200W mutasjon er vanlig I Chuvashia, Russland og forekommer i andre deler av verden. VHLR200W homozygoter har forhøyede nivåer av hypoksi-induserbar faktor (HIF)-1 og HIF-2, økt hemoglobinkonsentrasjon, tilbøyelighet til trombose og tidlig dødelighet. Fordi mutasjonen vedvarer fra en gammel opprinnelse, antydet vi at det er en heterozygot fordel. Trettifire VHLR200W heterozygoter og 44 kontroller over 35 år fra Chuvashia, Russland ble studert. Anemi ble definert som hemoglobin mindre enn 130 g / L hos menn og mindre enn 120 g/L hos kvinner. Mild anemi var tilstede i 15% AV VHLR200W heterozygoter og 34% av kontroller uten et mutert VHL-allel. Ved multivariat logistisk regresjon ble oddsen for anemi redusert anslagsvis 5,6 ganger I VHLR200W heterozygoter sammenlignet med kontroller (95% konfidensintervall 1,4-22,7; P = 0.017). Som konklusjon kan heterozygositet FOR VHLR200W gi beskyttelse mot anemi; slik beskyttelse kan forklare vedvarende denne mutasjonen.

Innledning

r200w-mutasjonen av von Hippel Lindau-genet (VHL) er tilstede på samme haplotype hos nesten alle personer med heterogen rase og etnisk bakgrunn, noe som indikerer at mutasjonen kan ha oppstått i en grunnlegger før divergens av menneskelige raser.1 det er bare ett rapportert unntak fra denne genetiske koblingen.2 Homozygositet FOR VHLR200W er ansvarlig for Tjuvash polycytemi, den første anerkjente medfødte lidelsen av forstørret hypoksi-sensing.3 Chuvash polycytemi er vanlig I Den Russiske Føderasjonen4 Og på den italienske øya Ischia; 5 tilstanden forekommer også i andre deler av verden.2,6 Chuvash polycytemi er preget av økte nivåer AV HIF-1α og HIF-2Α under omgivende oksygenforhold3,7 og oppregulering av et antall målgener FOR HIF.3,8,9 Kliniske manifestasjoner inkluderer lavere systemisk blodtrykk, høyere pulmonalt arterietrykk og andre endringer i pulmonal vaskulær fysiologi, åreknuter, vertebrale og hepatiske hemangiomer, lavere antall hvite blodceller og blodplater, økte serumkonsentrasjoner av inflammatoriske cytokiner, endringer i plasmakonsentrasjoner av tioler, arteriell og venøs trombose, større blødningsepisoder, cerebrale vaskulære hendelser og tidlig mortalitet. I motsetning til von Hippel Lindau kreft predisposisjon sykdom, maligne svulster typisk for dette syndromet har ikke blitt funnet, og ingen økt risiko for kreft er påvist.8-13

gitt et negativt utvalg FOR vhlr200w homozygoter, bør mutasjonen være assosiert med en eller annen type heterozygot fordel, om enn liten. Effekten av heterozygositet FOR VHLR200W er imidlertid ikke kjent. Kun sjeldne tilfeller av polycytemi assosiert MED VHLR200W heterozygositet er rapportert.2,6,14 I en studie som inkluderte 9 Chuvash VHLR200W heterozygoter og 77 Chuvash-deltakere med normale VHL-alleler, HADDE vhlr200w heterozygoter signifikant lavere systemisk blodtrykk og høyere serum PAI-1 konsentrasjoner. I tillegg, selv om INGEN VHLR200W heterozygot var polycytemisk, var gjennomsnittlig hemoglobinkonsentrasjon høyere med 4 g / L, men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant.8

denne studien ble utført for å prospektivt avgjøre om heterozygoter FOR VHLR200W har merkbare fysiologiske og kliniske forskjeller fra individer uten et mutert VHL-allel, og hvis slike forskjeller eksisterer, for å vurdere om de kan representere en heterozygot fordel. Vi har tidligere søkt etter en mulig beskyttelse AV VHLR200W heterozygoter fra eklampsi, en viktig årsak til morbiditet og dødelighet hos mor som er relatert TIL dysregulering AV HIF-1-regulert VEGF, men dette ble ikke validert (Gordeuk et al., upubliserte data, 2011). I denne studien undersøkte vi effekten AV VHLR200W heterozygositet på anemi i en ellers ikke valgt Tjuvprøve. Vi postulerte at identifisering AV ENHVER VHLR200W heterozygot fordel kunne peke på potensielle fordeler ved kronisk forstørrelse Av HIFs av farmakologiske midler, for eksempel hemmere Av PHDs.15,16

Design Og Metoder

Studiemål

studiemålet var å sammenligne kliniske og molekylære egenskaper hos en gruppe vhlr200w heterozygoter over 35 år og et tilsvarende antall kontroller uten et mutert VHL-allel over 35 år i Den Russiske Føderasjon. Budsjettbegrensninger begrenset studien til mindre enn 80 forskningsdeltakere.

Forskningsprotokoll

Howard University Institutional Review Board godkjente forskningen og alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke. Studien ble utført i Den Russiske Føderasjonens Autonome Republikk, som ligger ca 650 kilometer sørøst for Moskva langs Volga-Elven. VHLR200W heterozygoter over 35 år ble identifisert ved å studere førstegrads familiemedlemmer av pasienter med Tjuvash polycytemi. I tillegg, upåvirket, urelaterte kontroller, også Av Tsjuvansk etnisitet, og av samme alder og kjønn fordeling ble registrert fra samfunnet i samme geografiske område Av Tsjuvasjia uten forutgående kjennskap til deres helsetilstand. Studiedeltakerne, som var i sin vanlige helsetilstand, ble preget av medisinsk historie, fysisk undersøkelse inkludert blodtrykk og kroppsvekt og laboratorietester av perifert blod.

Laboratorieprosedyrer

Fullstendig blodtelling ble utført av en automatisert analysator (Sysmex XT 2000I, Sysmex Corporation, Kobe, Hyogo, Japan). Serumferritinkonsentrasjon ble bestemt ved enzymimmunoassay (Ramco Laboratories Inc., STAFFORD, TX, USA). Plasmakonsentrasjoner AV VEGF og serumkonsentrasjoner av erytropoietin og løselig transferrinreseptor ble bestemt ved hjelp av enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) (R& D Systems, Minneapolis, MN, USA). Plasma pai-1 konsentrasjon ble også bestemt AV ELISA (Innovative Research, Inc., Novi, MI, USA). Serum hepcidin konsentrasjon ble målt ved konkurransedyktig ELISA som tidligere beskrevet.17 Genotyping FOR VHLR200W ble utført AV PCR som tidligere beskrevet.8

Statistikk

den primære studiesammenligningen var MELLOM VHLR200W heterozygoter og genotypisk normale forsøkspersoner. Analyse av kontinuerlige variabler ble gjort Ved Studentens t-test (etter normal transformasjon) eller ved analyse av varians med justering for signifikante kovariater. Analyse av kategoriske variabler var Ved Pearsons χ 2-test eller ved logistisk regresjon med justering for andre signifikante variabler. Skewed kontinuerlige variabler ble log-transformert til omtrentlig en normalfordeling. Analyser ble utført Med Stata 10.1 (StatCorp., College Station, TX, USA).

finansieringskildens Rolle

Amgen hjalp til med utformingen av studien, Men Dr. Gordeuk hadde fullt ansvar for å implementere og gjennomføre studien, samle inn, administrere og tolke dataene og skrive manuskriptet.

Resultater Og Diskusjon

de kliniske egenskapene til studiedeltakerne er oppsummert I Tabell 1 i HENHOLD TIL VHL genotype. Gjennomsnittlig VERDI FOR MCV var lavere blant VHLR200W heterozygoter (P=0,033) og antall hvite blodlegemer var høyere (P=0,036). Serumferritinkonsentrasjonen var lik I VHLR200W heterozygoter og kontroller. Gjennomsnittlig (standardavvik ) hemoglobinkonsentrasjon var 134 (14) g/L I VHLR200W heterozygoter og 128 (16) g/L i kontrollene uten et mutert VHL-allel (P=0,10). Studiens prøvestørrelse på 78 har en effekt på 0,50 for å oppdage den observerte 6 g/L forskjellen i hemoglobinkonsentrasjon MELLOM vhlr200w heterozygoter og kontroller med et signifikansnivå På P<0,05. En prøvestørrelse på 170 ville ha en effekt på 0,8 for å oppdage en slik forskjell, og en prøvestørrelse på 230 ville ha en effekt på 0,9.

ved hjelp Av Verdens Helseorganisasjons definisjon av hemoglobin (mindre enn 130 g / L hos menn og mindre enn 120 g/L hos kvinner) var 18 20 (26%) av de 77 studiedeltakerne anemiske (Tabell 2) og prevalensen etter kjønn var 15 (32%) av 47 kvinner og 5 (17%) av 30 menn. Anemien var mild og assosiert med reduksjoner I MCHC (P=0,002), ferritin konsentrasjon (P=0,007) og hepcidin konsentrasjon (P=0,009), og en økning i erytropoietin konsentrasjon (P=0,06; Tabell 3), noe som tyder på at anemi kan ha vært hovedsakelig relatert til jernmangel.

Tabell 1.Kliniske egenskaper hos studiedeltakere i HENHOLD TIL VHL genotype.*

forekomsten av anemi var 15% i VHLR200W heterozygoter og 34% i kontrollene (P=0,061 ved Pearsons χ test). I en logistisk regresjonsanalyse som justerte for alder, kjønn og en interaksjon mellom alder og kjønn, var den estimerte oddsen for anemi 5,6 ganger lavere i VHLR200W heterozygoter enn kontrollene (95% konfidensintervall 1,4-22,7; P = 0,017). Blant de 5 VHLR200W heterozygotene med anemi hadde en 39 år gammel kvinne en serumferritinkonsentrasjon på 6 µ / L og hepcidin på 2,5 ng/mL, noe som indikerer jernmangel, og 3 kvinner og en mann hadde uforklarlig anemi. Blant de 15 kontrollene med anemi hadde seks kvinner 53 år eller yngre serumferritinkonsentrasjon mindre enn 20 µ / L og hepcidin mindre enn 21 ng / mL som indikerer jernmangel. To menn i kontrollgruppen hadde endringer i samsvar med alkoholeffekt( makrocytose og en historie med alkoholforbruk), en mann og 4 kvinner under 60 år hadde uforklarlig anemi, og en mann og 2 kvinner over 65 år hadde ellers uforklarlig anemi (ofte referert til som ‘uforklarlig anemi hos eldre’). Således antyder denne studien at i motsetning til de skadelige effektene av homozygositet FOR VHLR200W i form av Tjuvash polycytemi, kan heterozygositet FOR VHLR200W føre til beskyttelse mot anemi. Basert på våre data kan denne beskyttelsesmekanismen gjelde for jernmangelanemi og anemi generelt; om det er relevant for anemi av betennelse eller anemi hos eldre spesielt, kan ikke besvares i denne relativt små studien. Imidlertid kan disse spørsmålene tas opp i en større studie hos mennesker og i eksperimenter som bruker en musemodell av Tjuvash polycytemi.7

Tabell 2.Kliniske egenskaper hos studiedeltakere i henhold til tilstedeværelse eller fravær av anemi (hemoglobin < 130 g / dl menn, < 120 g/dl kvinner).*

det synes mulig at observert lavere risiko for anemi i VHLR200W heterozygoter kan skyldes en mild økning I HIF-aktivitet i normoksi. Hif-transkripsjonsfaktorer er kjent for å oppregulere erytropoietin, plasminogenaktivatorhemmer-1, transferrinreseptor og vaskulær endotelial vekstfaktor og nedregulere hepcidin.19,20 Konsentrasjoner av disse produktene justert for signifikante kovariater er presentert i Tabell 3. Det var høyere konsentrasjoner av transferrinreseptorer (P=0,026) og en tendens til høyere vaskulær endotelial vekstfaktor (P=0.14) og erytropoietin (P=0,18) konsentrasjoner blant VHLR200W heterozygoter. Konsentrasjonen av Hepcidin var ikke forskjellig FRA VHL-genotype. Selv om det ikke var noen signifikante forskjeller i sirkulerende erytropoietin konsentrasjoner MELLOM VHLR200W heterozygoter og vhl villtype kontroller i denne studien, er det bevis for direkte stimulering av erytropoiesis av HIFs uavhengig av erytropoietin konsentrasjon, DA VHLR200W homozygot erytroide progenitorer har en økt respons på erytropoietin.3,21 Bevis fra en musemodell antyder at I TILLEGG til å fremme erytropoietin og transferrinreseptoruttrykk og nedregulerende hepcidinuttrykk, stimulerer HIF sannsynligvis også erytropoiesis ved en jernavhengig mekanisme som ennå ikke er definert.22

Tabell 3.Produkter AV HIF-regulerte gener i studiedeltakere i HENHOLD TIL VHL genotype.*

en begrensning for denne studien er den lille utvalgsstørrelsen. For å bekrefte de nåværende funnene og identifisere andre mulige subtile fordeler av heterozygot tilstand for en autosomal recessiv sykdom, ville det være nødvendig å studere en større kohort. En annen potensiell ulempe er at den totale forekomsten av anemi i denne studien virker høy. Informasjon om hematologisk status for voksne i Russland generelt eller Spesielt Tjuvashia er knappe. I vår tidligere publiserte studie Fra Chuvashia var 8 forekomsten av anemi blant voksne kontroller fra samfunnet lik den nåværende studien (24% totalt, 34% hos kvinner, 14% hos menn) (V. Gordeuk, upubliserte observasjoner, 2011).

til slutt kan et beskyttelsesnivå fra anemi forklare en heterozygot fordel FOR VHLR200W allelet, til tross for homozygotenes høye dødelighet. Videre antyder dataene som presenteres her at milde økninger AV HIF – 1 og HIF-2-signalering i normoksi ikke kompromitterer erytropoietisk aktivitet under normale fysiologiske forhold i en grad som merkbart vil endre hemoglobinkonsentrasjonen i sunne Tjuvash heterozygoter. Men når en patologisk fornærmelse øker etterspørselen etter erytropoiesis, kan forsterket signalering Av HIFs i heterozygoter øke erytropoiesen i en merkbar grad, noe som resulterer i enten forebygging eller forbedring av anemi. Dermed kan den kumulative effekten AV VHLR200W heterozygositet gi en grad av beskyttelse mot anemi som kan ha råd til en fordel for å opprettholde eller til og med øke frekvensen av denne genetiske polymorfismen hos mennesker. Videre antyder våre funn at forhøyede NIVÅER AV HIF-α ved farmakologisk hemming av Phd hos mennesker kan være et sikkert middel for å øke erytropoietinnivået for korrigering og forebygging av anemi og / eller for å produsere andre potensielt fordelaktige aspekter ved hypoksisk respons.15

Fotnoter

  • Finansiering: støttet delvis av tilskudd n. UH1-HL03679-05 Fra National Heart, Lung And Blood Institute (VRG) og Office Of Research on Minority Health, med tilskudd Fra Amgen, OG VED NIH tilskudd n. 1 R01 HL079912-01 (VRG) Og R01 HL50077-14 (jtp).
  • Forfatterskap og Avsløringerinformasjonen fra forfatterne om bidrag fra personer oppført som forfattere og i bekreftelser er tilgjengelig med hele teksten til dette papiret på www.haematologica.org.
  • Finansielle og andre opplysninger gitt av forfatterne ved HJELP AV ICMJE (www.icmje.org Uniform Format For Offentliggjøring Av Konkurrerende Interesser er også tilgjengelig på www.haematologica.org.
  • Mottatt 7. April 2011.
  • Revisjon mottatt 11. Mai 2011.
  • Akseptert 16.Mai 2011.
  1. Liu E, Percy MJ, Amos CI, Guan Y, Shete S, Stockton dw. Den verdensomspennende distribusjonen AV vhl 598C&gt;t-mutasjonen indikerer en enkelt grunnleggende hendelse. Blod. 2004; 103(5):1937-40. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2003-07-2550Google Scholar
  2. Cario H. Polycytemier I Barndommen / erytrocytoser: klassifisering, diagnose, klinisk presentasjon og behandling. Ann Hematol. 2005; 84(3):137-45. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1007 / s00277-004-0985-1Google Scholar
  3. Så, Chen H, Hirota K, Gordeuk VR, Jelinek J, Guan Y. Forstyrrelse av oksygenhomeostase ligger til grunn for medfødt Chuvash polycytemi. Nat Genet. 2002; 32(4):614-21. PubMedhttps://doi.org / 10.1038 / ng1019Google Scholar
  4. Polyakova LA. Familiær erytrocytose blant innbyggerne I Tjuvash ASSR. Problemi Gematologii i perelivaniya Krovi. 1974; 10:30-6. Google Scholar
  5. Perrotta S, Nobili B, Ferraro M, Migliaccio C, Borriello A, Cucciolla V. Von Hippel-Lindau-avhengig polycytemi er endemisk på øya Ischia: identifisering av en ny klynge. Blod. 2006; 107(2):514-9. /10.1182 / blod-2005-06-2422Google Scholar
  6. Percy MJ, McMullin MF, Jowitt SN, Potter M, Treacy M, Watson WH, Lappin TR. Chuvash-type medfødt polycytemi i 4 familier Av Asiatisk Og Vesteuropeisk forfedre. Blod. 2003; 102(3):1097-9. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2002-10-3246Google Scholar
  7. Hickey MM, Lam JC, Bezman NA, Rathmell WK, Simon MC. von Hippel-Lindau mutasjon i mus rekapitulerer Chuvash polycytemi via hypoksi-induserbar faktor-2alfa signalering og milt erytropoiesis. J Clin Invest. 2007; 117(12):3879-89. /10.1172 / JCI32614Google Scholar
  8. Gordeuk VR, Sergueeva AI, Miasnikova GY, Okhotin D, Voloshin Y, Choyke PL. Medfødt lidelse av oksygen sensing: forening av homozygot Chuvash polycytemi VHL mutasjon med trombose og vaskulære abnormiteter, men ikke svulster. Blod. 2004; 103(10):3924-32. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2003-07-2535Google Scholar
  9. Bushuev VI, Miasnikova GY, Sergueeva AI, Polyakova LA, Okhotin D, Gaskin PR. Endotelin-1, vaskulær endotelial vekstfaktor og systolisk lungearterietrykk hos pasienter med Tjuvash polycytemi. Haematologica. 2006; 91(6):744-9. PubMedGoogle Scholar
  10. Sergueeva AI, Miasnikova GY, Okhotin DJ, Levina AA, Debebe Z, Ammosova T. Elevated homocysteine, glutathione and cysteinylglycine concentrations in patients homozygous for the Chuvash polycythemia VHL mutation. Haematologica. 2008; 93(2):279-82. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.11851Google Scholar
  11. Smith TG, Brooks JT, Balanos GM, Lappin TR, Layton DM, Leedham DL. Mutation of von Hippel-Lindau tumour suppressor and human cardiopulmonary physiology. PLoS Med. 2006; 3(7):e290. PubMedhttps://doi.org/10.1371 / journal.pmed.0030290Google Scholar
  12. Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM. Regulering av menneskelig metabolisme ved hypoksi-induserbar faktor. Proc Natl Acad Sci usa. 2010; 107(28):12722-7. PubMedhttps://doi.org / 10.1073 / pnas.1002339107google Scholar
  13. Niu X, Miasnikova GY, Sergueeva AI, Polyakova LA, Okhotin DJ, Tuktanov NV. Endrede cytokinprofiler hos pasienter med Tjuvash polycytemi. Am J Hematol. 2008; 84:74-8. Google Scholar
  14. Pastore YD, Jelinek J, Ang S, Guan Y, Liu E, Jedlickova K, Krishnamurti L, Prchal JT. Mutasjoner I vhl-genet i sporadisk tilsynelatende medfødt polycytemi. Blod. 2003; 101(4):1591-5. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2002-06-1843Google Scholar
  15. Bernhardt WM, Wiesener MS, Scigalla P, Chou J, Schmieder RE, Gunzler V, Eckardt KU. Hemming av prolyl-hydroksylaser øker erytropoietinproduksjonen I ESRD. J Am Soc Nephrol. 2011; 21(12):2151-6. Google Scholar
  16. Minamishima YA, Kaelin WG. Reaktivering av hepatisk EPO-syntese hos mus etter TAP AV PHD. Science. 2010; 329(5990):407. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1126 / vitenskap.1192811google Scholar
  17. Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman m. Immunoassay for humant serum hepcidin. Blod. 2008; 112(10):4292-7. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1182 / blod-2008-02-139915Google Scholar
  18. WHO Teknisk Rapport Serie. 1968. Google Scholar
  19. Liao H, Hyman MC, Lawrence DA, Pinsky DJ. Molekylær regulering AV pai-1-genet ved hypoksi: bidrag Fra Egr-1, HIF-1ALPHA og C/EBPalpha. FASEB J. 2007; 21 (3): 935-49. PubMedhttps: / / doi. org / 10.1096 / fj.06-6285comGoogle Scholar
  20. Semenza GL. Regulering av oksygenhomeostase ved hypoksi-induserbar faktor 1. Fysiologi (Bethesda). 2009; 24:97-106. PubMedhttps:/ / / 10.1152 / physiol.00045.2008 Google Scholar
  21. Yoon D, Okhotin DV, Kim B, Okhotina Y, Okhotin DJ, Miasnikova GY. Økt størrelse av faste organer hos pasienter med Chuvash polycytemi og hos mus med endret uttrykk FOR HIF-1ALPHA og HIF-2ALPHA. J Mol Med. 2010; 88(5):523-30. /10.1007/s00109-010-0599-0Google Scholar
  22. Yoon D, Pastore YD, Divoky V, Liu E, Mlodnicka AE, Rainey K. Hypoxia-inducible factor-1 deficiency results in dys-regulated erythropoiesis signaling and iron homeostasis in mouse development. J Biol Chem. 2006; 281(35):25703-11. PubMedhttps://doi.org/10.1074/jbc.M602329200Google Scholar

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.