Definisjoner Av Cytomegalovirus Infeksjon Og Sykdom Hos Transplantatmottakere

Abstract

Cytomegalovirus (CMV) infeksjon og sykdom er viktige årsaker til morbiditet og mortalitet hos transplantatmottakere. For å utvikle konsistent rapportering AV CMV i kliniske studier ble definisjoner AV CMV-infeksjon og sykdom utviklet og publisert. Denne studien søker å oppdatere definisjonene AV CMV på grunnlag av den siste utviklingen i diagnostiske teknikker, samt å legge til disse definisjonene begrepet indirekte effekter forårsaket AV CMV.

i løpet av det siste tiåret har store fremskritt blitt oppnådd når det gjelder behandling av cytomegalovirus (CMV) infeksjon og sykdom. Disse fremskrittene har blitt gjort mulig gjennom utvikling av nye diagnostiske teknikker for påvisning av viruset og gjennom utførelse av prospektive kliniske studier av antivirale midler. Det var tydelig tidlig i utviklingen av disse fremskrittene at det ville være av verdi hvis lignende definisjoner av viktige begreper kunne brukes i disse studiene for å tillate sammenligning av resultater fra ulike studier. DERFOR ble ET første sett MED CMV-definisjoner utviklet og publisert som en del av proceedings of The 4th International CMV Conference I Paris i 1993 . Disse definisjonene ble oppdatert på Den 5. INTERNASJONALE CMV-Konferansen I Stockholm i 1995 og har siden blitt brukt i mange publiserte studier.

men siden 1995 har det skjedd mange nye utviklinger innen diagnostiske teknologier, og nye konsepter, som de indirekte effektene AV CMV, har blitt anerkjent. Derfor er målet med denne rapporten å oppdatere OG utvide de publiserte definisjonene AV CMV, med tanke på dagens kunnskap. Definisjonene er utviklet primært for anvendelse på transplantasjonsmottakere, men de kan også brukes på andre immunkompromitterte individer. Vi erkjenner at disse definisjonene er, delvis, uegnet for anvendelse PÅ HIV-infiserte pasienter.

Direkte Effekter

CMV-Infeksjon

«CMV-infeksjon» er definert som isolering AV CMV-viruset eller påvisning av virale proteiner eller nukleinsyre i kroppsvæsker eller vevsprøver. Det anbefales at både kilden til de testede prøvene (f.eks. plasma, serum, fullblod, perifere blodleukocytter, CSF, urin eller vev) og den anvendte diagnostiske metoden beskrives tydelig.

CMV-Deteksjon I Blod

Flere spesifikke definisjoner for CMV-deteksjon i blod anbefales.

Viremi. «Viremia» er definert som isolering AV CMV av kultur som involverer bruk av enten standard eller skall hetteglass teknikker.

Antigenemi. «Antigenemi» er definert SOM deteksjon AV CMV pp65 i leukocytter.

DNAemia. «DNAemia» er definert SOM deteksjon AV DNA i prøver av plasma, helblod og isolerte perifere blodleukocytter eller i buffy-coat-prøver. Det finnes flere teknikker tilgjengelig for påvisning Av DNAemia, inkludert PCR-baserte teknikker, hybrid fangst, og forgrenet dna-analyse. Testene kan enten være kvalitative eller kvantitative. For kvantitative tester bør teknikken som brukes til kvantifisering spesifiseres. Det anbefales at sann kvantitativ, snarere enn semiquantitative, teknikker brukes til å måle virusbelastningen.

RNAemia. «Rnaemi» er definert SOM deteksjon AV RNA (f.eks. ved nukleinsyresekvensbasert forsterkning eller ikke—kommersiell revers transkriptase–PCR) i prøver av plasma, fullblod eller isolerte perifere blodleukocytter eller i buffy-coat-prøver.

Primær CMV-Infeksjon

«Primær CMV-infeksjon» er definert som påvisning AV CMV-infeksjon hos en person som tidligere har vist SEG Å VÆRE CMV-seronegativ. Forekomst av de novo – spesifikke antistoffer hos en seronegativ pasient kan også være akseptabelt ved DIAGNOSTISERING AV CMV, forutsatt at passiv overføring av antistoffer via immunglobulin eller blodprodukter kan utelukkes.

Tilbakevendende Infeksjon

«Tilbakevendende infeksjon» er definert som ny påvisning AV CMV-infeksjon hos en pasient som tidligere har hatt dokumentert infeksjon og som ikke har hatt virus påvist i et intervall på minst 4 uker under aktiv overvåking. Tilbakevendende infeksjon kan skyldes reaktivering av latent virus (endogent) eller reinfeksjon (eksogent).

Reinfeksjon. «Reinfeksjon» er definert som påvisning AV EN CMV-stamme som er forskjellig fra stammen som var årsaken til pasientens opprinnelige infeksjon. For tilfeller der infeksjon kan påvises ved 2 forskjellige anledninger, kan reinfeksjon dokumenteres ved sekvensering av spesifikke regioner av det virale genomet eller ved hjelp av en rekke molekylære teknikker som undersøker gener kjent for å være polymorfe. Reinfeksjon er diagnostisert hvis de 2 stammene er forskjellige. Reinfeksjon kan også utledes dersom pasienten utvikler nye immunresponser mot epitoper som er kjent for å være polymorfe, men interferens fra passivt antistoff må utelukkes.

Reaktivering. Reaktivering antas hvis 2 stammer er funnet å være utvisket enten ved sekvensering bestemte regioner av virusgenomet eller ved hjelp av en rekke molekylære teknikker som undersøker gener kjent for å være polymorfe.

CMV Endorgansykdom

et generelt problem innebærer hvordan man rapporterer kopatogener sammen MED CMV. Hver patogen relative betydning er ofte vanskelig å vurdere, og derfor er det viktig at tilstedeværelsen av kopatogener rapporteres tydelig.

Lungebetennelse. «CMV pneumoni» er definert ved tilstedeværelse av tegn og / eller symptomer på lungesykdom kombinert med påvisning AV CMV i bronkoalveolær skyllevæske eller lungevevsprøver. PÅVISNING AV CMV bør utføres ved virusisolering, histopatologisk testing, immunhistokjemisk analyse eller in situ hybridisering. Påvisning AV CMV VED PCR alene kan være for følsom for DIAGNOSTISERING AV CMV pneumoni og er derfor utilstrekkelig for dette formålet. Tilstedeværelse av soppkopatogener, Som Aspergillus-arter, sammen med radiologiske tegn som er typiske For Aspergillus pneumoni (f. eks., et halotegn eller et halvmånetegn) indikerer sopp lungebetennelse i stedet FOR CMV lungebetennelse.

Gastrointestinal sykdom. «CMV gastrointestinal sykdom» er definert ved identifisering av en kombinasjon av kliniske symptomer fra øvre eller nedre gastrointestinaltraktus, funn av makroskopiske slimhinnelesjoner ved endoskopi og demonstrasjon AV CMV-infeksjon (ved kultur, histopatologisk testing, immunhistokjemisk analyse eller in situ hybridisering) i en gastrointestinaltrakts biopsiprøve. Påvisning AV CMV VED PCR alene er utilstrekkelig for diagnostisering AV CMV gastrointestinal sykdom. Pasienter MED CMV sykdom som involverer tarmkanalen har vanligvis slimhinneavvik som kan ses av endoskopisten, men utseendet på noen av disse lesjonene er subtilt. Spekteret av endoskopiske lesjoner er variabelt og varierer fra ujevn erytem, ekssudater og mikroerosjoner til diffust edematøs slimhinne, til flere mukosale erosjoner, til dype sår og pseudotumorer. Diagnostisk utbytte FOR CMV er høyere når slimhinneavvik er målrettet for studier. HVIS CMV oppdages i normal slimhinne nær en lesjon i samsvar med DE som er typiske FOR CMV-infeksjon, kan DETTE aksepteres SOM CMV gastrointestinal sykdom.

Hepatitt. «CMV hepatitt» er definert ved funn av forhøyet bilirubin og / eller enzymnivå under leverfunksjonstesting, fravær av annen dokumentert årsak til hepatitt, og påvisning AV CMV-infeksjon (ved kultur, psykopatologisk testing, immunhistokjemisk analyse eller in situ hybridisering) i en leverbiopsiprøve. Påvisning AV CMV VED PCR alene er utilstrekkelig for DIAGNOSTISERING AV CMV hepatitt fordi DET kan innebære tilstedeværelse av forbigående viremi. Dokumentasjon AV CMV (dvs. ved immunhistokjemisk analyse) i levervevet er nødvendig. Andre patogener, som hepatitt c-virus, kan være tilstede uten å utelukke DIAGNOSEN CMV hepatitt.

CNS sykdom. «CNS-sykdom» defineres ved identifisering AV cns-symptomer sammen med påvisning AV CMV i CSF-prøver, ved kultur eller PCR, eller i hjernebiopsiprøver, ved kultur, histopatologisk testing, immunhistokjemisk analyse eller in situ hybridisering.

Retinitt. Lesjoner som er typiske FOR CMV retinitt må bekreftes av en øyelege.

Nefritt. «CMV nefrit» kan defineres ved påvisning AV CMV-infeksjon (ved kultur, immunhistokjemisk analyse eller in situ hybridisering) sammen med identifisering av histologiske trekk VED CMV-infeksjon i en nyrebiopsiprøve oppnådd fra en pasient med nedsatt nyrefunksjon. Påvisning AV CMV VED PCR alene er utilstrekkelig for diagnostisering AV CMV nefritt. Videre oppfyller deteksjon AV CMV i urinen hos en pasient med nyresvikt ikke definisjonen AV CMV-nephritis.

Blærebetennelse. «CMV cystitis» er definert ved påvisning AV CMV-infeksjon (ved kultur, immunhistokjemisk analyse eller in situ hybridisering) sammen med identifisering av konvensjonelle histologiske trekk VED CMV-infeksjon i en blærebiopsiprøve oppnådd fra en pasient med blærebetennelse. Påvisning AV CMV VED PCR alene er utilstrekkelig for diagnose AV CMV cystitis. VIDERE oppfyller deteksjon AV CMV i urin kombinert med identifisering av symptomer ikke definisjonen AV CMV cystitis.

Myokarditt. «Cmv myokarditt» er definert ved påvisning AV CMV-infeksjon (ved kultur, immunhistokjemisk analyse eller in situ hybridisering) sammen med identifisering av konvensjonelle histologiske trekk VED CMV-infeksjon i en hjertebiopsiprøve oppnådd fra en pasient med myokarditt. Påvisning AV CMV VED PCR alene er utilstrekkelig for diagnose AV CMV myokarditt.

Pankreatitt. DEFINISJONEN AV CMV pankreatitt krever PÅVISNING AV CMV-infeksjon (ved kultur, immunhistokjemisk analyse eller in situ hybridisering) sammen med identifisering av konvensjonelle histologiske trekk VED CMV-infeksjon i en pankreasbiopsiprøve oppnådd fra en pasient med pankreatitt. Påvisning AV CMV VED PCR alene er utilstrekkelig for diagnostisering AV CMV pankreatitt.

Andre sykdomskategorier. CMV kan også forårsake sykdom i andre organer, og definisjonene av disse ytterligere sykdomskategoriene inkluderer tilstedeværelse av kompatible symptomer og tegn og dokumentasjon AV CMV ved biopsi (påvisning AV CMV ved PCR alene er utilstrekkelig), med andre relevante årsaker ekskludert.

CMV syndrom. Begrepet «CMV syndrom» bør unngås. SELV OM DET er anerkjent AT CMV kan forårsake kombinasjonen av feber og benmargssuppresjon som vanligvis brukes til å definere sykdomsentiteten, kan de samme symptomene ha flere andre forskjellige årsaker hos stamcelletransplanterte mottakere, inkludert slike virusinfeksjoner som humant herpesvirus 6 (HHV-6), muligens humant herpesvirus 7 og adenovirus. Antivirale legemidler kan ha noen effekt mot disse virusene, noe som gjør tolkning av årsakssammenheng vanskelig. Således, hvis begrepet «CMV syndrom» skal brukes, må det bare brukes etter at testing er gjort FOR HHV-6, i det minste.

HOS fastorgantransplanterte mottakere er CMV syndrom bedre definert. For tiden er minimumskravene for definisjonen dokumentert forekomst av feber (temperatur >38°C) i minst 2 dager i løpet av en 4-dagers periode, tilstedeværelse av nøytropeni eller trombocytopeni og påvisning AV CMV i blod. DET er viktig at TILFELLER AV CMV syndrom differensieres fra tilfeller av endorgansykdom når studier rapporteres.

CMV-tilknyttet graftfeil. Flere publikasjoner har antydet AT CMV kan indusere transplantasjonssvikt etter stamcelletransplantasjon. DET er vanskelig å definere CMV-assosiert graftfeil, fordi flere andre mulige årsaker til graftfeil eksisterer, inkludert graftavstøtning, tilbakefall av hematologisk sykdom, legemiddeltoksisitet og infeksjon med andre virus (F.eks. HHV-6, Epstein-Barr-virus og parvovirus). Hvis begrepet «CMV-assosiert transplantasjonsfeil» skal brukes, er minimumskravene for definisjonen alvorlig pancytopeni, benmargshypoplasi, påvisning AV CMV (ved kultur) i benmargen sammen med utelukkelse av avstøtning, tilbakefall (bestemt ved bruk av passende teknikker) og HHV-6.

Future Perspectives

Flere nye diagnostiske teknikker er under utvikling, hvorav de viktigste er teknikker for vurdering av virusbelastning. Disse teknikkene kan også brukes til å definere endorgansykdom, men de kan ikke innføres i et dokument om definisjoner før nøye utførte prospektive kliniske studier er utført for å sammenligne resultatene av virusbelastningsmålinger hos pasienter med CMV-sykdom (i henhold til gjeldende definisjoner) med de hos pasienter uten CMV-sykdom.

Indirekte Effekter

I tillegg til direkte å forårsake endorgansykdommer, ER CMV assosiert statistisk med graftavstøtning, akselerert aterosklerose og sopp-eller bakteriell superinfeksjon, som samlet er kjent som «indirekte effekter» AV CMV . CMV-infeksjon skal ha vært dokumentert tidligere enn den indirekte effekten antatt å være assosiert MED CMV. Dokumentasjonen for sammenheng MELLOM CMV og disse tilstandene er basert på epidemiologiske funn som viser økt risiko for indirekte effekter forårsaket AV CMV blant pasienter som allerede er infisert med CMV. Andre bevis er basert på funn av redusert forekomst av indirekte effekter under studier med antiviral behandling. Dette beviset vil bli gjennomgått kort, sammen med postulerte mekanismer.

Akutt Transplantatavstøting

Bevis fra flere kohortstudier viser AT CMV-infeksjon er forbundet med økt risiko for akutt transplantatavstøting. Dette har blitt vist for mottakere av hjerte -, lunge -, nyre-og levertransplantasjoner.

i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie reduserte valacyklovir signifikant biopsi-bekreftet avstøting hos transplantatmottakere MED D+R- (CMV-seropositive donor/CMV-SERONEGATIV mottaker). Kaplan-Meier kurver presentert i studien Av Lowance et al. gi et estimat av tidspunktet FOR DE CMV-induserte transplantatavvisningene som forhindres ved profylakse.

Transplantasjon Aterosklerose

ETTER hjertetransplantasjon VAR CMV-infeksjon assosiert med større forekomst og større alvorlighetsgrad av koronar aterosklerose og en høyere forekomst av transplantattap hos cmv-seropositive hjertetransplanterte mottakere . I en rottemodell akselererte CMV-infeksjon hjerte allograft aterosklerose . Denne effekten kan forebygges ved administrering av profylaktisk ganciklovir . En post hoc-analyse av en prøve, som viste at profylaktisk administrering av ganciklovir etter hjertetransplantasjon hemmet CMV-sykdom, rapporterte at dette stoffet også reduserte forekomsten av aterosklerose . Fordi risikoen for å utvikle posttransplantasjon aterosklerose reduseres ved bruk av kalsiumkanalblokkere, ble pasientene stratifisert i henhold til deres bruk av slike legemidler. I en sammenligning av ganciklovir-og placebogruppene ble det sett en signifikant forskjell i forekomsten av aterosklerose hos pasienter som ikke tok kalsiumkanalblokkere, men ingen forskjell var tydelig blant pasienter som tok kalsiumkanalblokkere.

CMV infiserer og endrer vaskulær glatt muskelcellevekst gjennom hemming av tumorsuppressor p53 . Tap av p53-aktivitet kan lette spredning av glatt muskulatur og dermed øke intimtykkelsen. CMV-genet US 28 er en kjemokin-reseptor som forårsaker kjemotaksis mot et inflammasjonssted når det transfiseres til glatte muskelceller . CMV-infeksjon kan også indusere intracellulære reaktive oksygenarter i vaskulære glatte muskelceller og kan deretter bruke dem til å lette sitt eget genuttrykk og replikasjon via aktivering AV NF-kB . CMV kan utøve en prokoagulerende effekt ved å uttrykke glykoproteiner på overflaten av infiserte endotelceller, og dermed øke adhesjonen av polymorfonukleære leukocytter .

Sekundære Infeksjoner

CMV seropositivitet er en risikofaktor for invasiv soppinfeksjon hos mottakere av benmargstransplantasjon og levertransplantasjon . For hjertetransplanterte kan administrering av profylaktisk ganciklovir redusere forekomsten av soppinfeksjon . En stor randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som involverte nyretransplanterte mottakere viste at valacyklovir kan redusere forekomsten av nonherpesvirusinfeksjoner betydelig i D + R-gruppen . Sekundære infeksjoner kan utvikles gjennom ulike mekanismer; FOR EKSEMPEL kan CMV forstyrre slimhinneoverflater, predisponere pasienten for superinfeksjon, eller det kan føre til endringer i humoral og cellemediert immunitet.

dataene som presenteres i alle studier som er sitert I Avsnittet Indirekte Effekter, innebærer sterkt at de indirekte effektene AV CMV hos transplantatmottakere er reelle og viktige, og de foreslår også at fremtidige studier av antivirale legemidler bør utformes for å inkludere store nok studiepopulasjoner og veldefinerte endepunkter slik at disse effektene kan vurderes riktig.