Cytomegalovirus Reaktivering Hos» Immunkompetente » Pasienter: En Oppfordring Til Vitenskapelig Profylakse

Cytomegalovirus (CMV) er et velkjent patogen hos immunsupprimerte pasienter og har fått økende oppmerksomhet som et potensielt patogen hos kritisk syke pasienter med sepsis. Etter primær infeksjon, dette betaherpesvirus er ikke utryddet, men etablerer livslang infeksjon i sin vert. CMV er spredt og blir sovende i flere endeorganer, en tilstand som også refereres til som «latens», og kan senere reaktiveres av en rekke forskjellige stimuli, inkludert immunosuppresjon og betennelse (omtalt i ). Omtrent 60% av mennesker i Usa har blitt smittet MED CMV i en alder av 6 år , og dermed en stor befolkning havn latent virus, noe som gjør dem «i fare» for reaktivering.

VED kritisk sykdom—og spesielt sepsis—REAKTIVERES CMV i ∼30% av disse latent infiserte individene, et funn som nå er reprodusert uavhengig av 4 forskjellige grupper . Det molekylære grunnlaget for denne septisk stimulus har blitt evaluert ved å kombinere dyremodeller av sepsis OG CMV reaktivering og viser at sepsis og dens inflammatorisk kaskade kan utløse CMV reaktivering . I denne utgaven Av Tidsskriftet, von Mü et al. har gått utover enkel epidemiologisk dokumentasjon av viral aktivitet og har begynt å evaluere viktige immunologiske hendelser som kan bidra til, eller følge av, disse reaktiveringsepisodene. Reaktivering i denne populasjonen har tidligere blitt antatt å være en konsekvens av alvorlighetsgraden av underliggende immun kompromiss fra septisk sykdom, den iboende virusmengde, og kanskje alvorlighetsgraden av reaktiveringsstimuleringen. Kritisk syke pasienter med sepsis er kjent for å være immunsupprimerte på grunn av sin sykdom, og selv om dette ikke er bevisst svekkelse av immunsystemet, sett hos immunsupprimerte individer, er det antatt at dette immunsupprimerte predisponerer DEM FOR CMV-reaktivering.

Data i dette problemet tyder på at immunkompromittering i FORM AV nk-celledysfunksjon kan sette scenen for viral reaktivering. NK – celleaktivitet er kritisk for viruskontroll etter akutt infeksjon, samt for kontroll av reaktivering . Alle pasienter med sepsis viste suppresjon AV nk-cellerespons, og interleukin-2 var dessuten ikke i stand til å gjenopprette nk-cellefunksjonen hos disse pasientene. Dessverre var det ikke så enkelt som det. Selv om alle pasientene hadde NK – celledysfunksjon, hadde bare ∼30% reaktivert virus.

årsakene til at alle pasienter ikke har reaktivert virus kan ligge hos andre nevnte bidragsytere til reaktivering, nemlig underliggende virusmengde eller styrke av stimulus. Ved hjelp av dyremodeller har mine kolleger og jeg samt andre etterforskere bemerket at underliggende virusmengde er direkte proporsjonal med evnen til å reaktivere virus fra latens med en septisk stimulus (Cc, upubliserte data og ). I tillegg påvirker plasseringen av reaktiveringsstimuleringen (f. eks. peritoneum vs blodbanen) evnen til å reaktivere virus . Ingen av disse parametrene ble regnskapsført i von Mü m.fl .. eller i andre publiserte data, men utvilsomt disse faktorene bidrar til tilbøyelighet til virusreaktivering i et individ. Dermed eksisterer muligheten FOR AT nk-celledysfunksjon predisponerer FOR CMV-reaktivering, men vil kreve videre studier.

selv om disse studiepasientene hadde en påviselig defekt i medfødt immunitet, i motsetning til de fleste klinisk immunsupprimerte pasienter, syntes De å opprettholde T-cellefunksjonen. Data antydet at de fleste pasienter med CMV-reaktivering opprettholdt T – celleresponsivitet overfor BÅDE CMV og stafylokokk enterotoksin B (SEB). Selv om Deres t-cellerespons på SEB kan være en begrenset representasjon av hva som skjer mer globalt i vertsimmunsystemet, antyder det faktum at funksjonelle t-celleresponser på flere antigener er intakte at t-celleresponser ikke er nødvendig for reaktivering. Dette er et betydelig avvik fra dagens tenkning. De fleste aktuelle data tyder På At T-celler spiller en viktig rolle i vedlikehold av latens . At de fleste av pasientene med sepsis var i stand til og lykkes med å montere T-cellerespons på CMV forklarer hvorfor virusinfeksjonene ble kontrollert hos disse pasientene, men garanterer revurdering av betydningen av BÅDE NK og T-celler for å opprettholde latens.

fordi disse reaktiveringsepisodene er «kontrollert» av immunsystemet, kan man hevde at de ikke har noen klinisk konsekvens. Faktisk, så godt som kan bli fortalt, synes pasienter med reaktivering ikke å dø av fulminant CMV sykdom. Likevel har kliniske studier publisert til dags dato vist overraskende konsistent sykelighet hos disse pasientene . Nonimmunosuppressed kritisk syke pasienter med CMV reaktivering krever økt varighet av mekanisk ventilasjon, langvarig sykehusinnleggelse, og kan ha forverret overlevelse . Til tross for dette indisier, definitive årsaksdata som viser CMV reaktivering som en patogen eller uskyldig tilskuer mangler. SÅLEDES, SELV OM CMV er et godt akseptert patogen hos immunsupprimerte pasienter, er DET fortsatt skepsis om AT CMV er et patogen hos ikke-immunsupprimerte kritisk syke pasienter.

det er imidlertid data som støtter argumentet om patogenitet. Et reservoar av latent CMV er lungene, og dette er et konsistent sted for reaktivering . Nylig arbeid hos dyr har antydet at pulmonal CMV-reaktivering indusert av sepsis forårsaker en overdrevet inflammatorisk respons-det vil si både sterkere ved oppstart og lengre enn de inflammatoriske responsene som er sett hos ikke-infiserte mus . Denne inflammatoriske responsen er betydelig nok til å forårsake lungefibrose hos reaktiverte mus . Data presentert i dette nummeret av Tidsskriftet kan bidra til å forklare denne overdrevne immunresponsen. I innstillingen av intakt t-cellefunksjon KAN CMV-reaktivering faktisk være mer skadelig enn hos De Med T – cellesvikt. Induksjon av en fremtredende antiviral inflammatorisk respons kan føre til lungeskade, og dette kan forklare den langvarige varigheten av respirasjonssvikt sett hos pasienter med sepsis som opplever reaktivering.

dette gir oss et dilemma: hva skal jeg gjøre med disse pasientene? Det er få data som støtter behandling av infeksjon / reaktivering hos ikke-immunsupprimerte pasienter, og anekdotiske data tyder på at behandling er ineffektiv for å redusere sykelighet etter at reaktivering er etablert . I tillegg data presentert i dagens utgave Av Tidsskriftet ved von Mü et al. foreslå at de fleste reaktiveringsepisoder kontrolleres og går over uten behandling. Som tidligere nevnt tyder nåværende dyredata på at forekomsten av reaktivering—og enda viktigere, immunresponsene på disse reaktiveringshendelsene – er det som kan forårsake skade . Heldigvis synes antiviral profylakse å forhindre både reaktivering og dens påfølgende lungeskade . Kliniske data fra transplantatmottakere tyder også på at forebyggingsstrategier er mest effektive for å redusere morbiditeter forbundet med CMV-infeksjon eller reaktivering . Dermed bør bevis som tyder på patogenitet ikke lenger ignoreres, og samlet tyder på at den mest effektive behandlingen vil være profylakse hos de som er i fare.

studier av profylakse AV CMV-reaktivering hos ikke-transplanterte pasienter må utføres bevisst og med en viss forsiktighet av minst 2 grunner. For det første er pasienter med sepsis blant våre mest syke og tilgjengelige antivirale legemidler som er effektive mot CMV, er ikke uskadelige. For det andre må dette spørsmålet om effekt nærmer seg og forhåpentligvis besvares vitenskapelig. «Risikopopulasjoner» må være nøye definert og bør på dette tidspunktet inkludere pasienter med sepsis og latent infeksjon. De sikreste og mest effektive behandlingsstrategiene bør defineres ved bruk av dyremodeller for sepsis og CMV-reaktivering . Videre må studier overvåke virusmengde, for å avgjøre om pasienter med lavt antigenemi krever behandling og for å definere respons på terapi. På dette tidspunktet, hvis antiviral terapi bare blir standarden på omsorg uten riktig vitenskapelig bevis, vil vi bli møtt med det samme dilemmaet som har rammet transplantasjonsklinikere som behandler CMV-infeksjon. DET har tatt nesten 2 tiår å bekrefte EFFEKTIVITETEN AV cmv-profylakse fordi riktig kontrollerte profylakseforsøk ikke ble utført fra begynnelsen.

fordi overvåking av virusmengde vil spille en sentral rolle i vurderingen av behandlingsrespons i en profylaksestudie, bør ett siste punkt på monitorering gjøres. Arbeidet til von Mü et al. I dette problemet støtter tidligere observasjoner AT CMV-antigenemi eller Dnaemi kanskje ikke er de mest sensitive metodene for påvisning AV CMV-reaktiveringsepisoder. I sin studie, von Mü et al. har definert 3 distinkte populasjoner av pasienter med sepsis og latent CMV med risiko for reaktivering. En gruppe hadde undetectable pp65 og ingen endringer I CMV-reaktive t-celler, som sannsynligvis representerer de uten CMV reaktivering. En annen gruppe hadde reaktivering som resulterte i detekterbar pp65-antigenemi, som da antagelig var begrenset Av t-cellerespons. Den siste gruppen var negativ for pp65 antigenemi, men utviklet CMV-spesifikke t-celleresponser. Denne gruppen representerer sannsynligvis pasienter som hadde reaktivering som unngikk deteksjon på grunn av følsomheten av pp65-antigenemi eller At t-celleresponser kontrollert før detekterbar antigenemi oppstod. Det har tidligere blitt observert at kraften som immunsystemet reagerer PÅ CMV, vanligvis er omvendt relatert til virusmengden som oppdages . Fremtidige studier AV CMV-reaktivering bør derfor inkludere måling AV CMV-spesifikk t-celleutvidelse som beskrevet av forfatterne eller andre lignende metoder som bruker Cmv-Spesifikke tetramere til å måle t-cellerespons .

DET er interessant AT CMV, et velkjent patogen hos immunsupprimerte pasienter, reaktiverer i en delmengde av kritisk syke pasienter, som ser ut til å gjøre verre enn de uten reaktivering. Er dette tilfeldighet? Sannsynligvis ikke. Tiden er kommet for å anerkjenne «elefanten i stuen», men det må tas opp av nøye utformede studier med antiviral profylakse hos pasienter med risiko for reaktivering.