Innledning
Cytomegalovirus (CMV) er den viktigste mikroben negativt påvirker transplantasjon . CMV-syndromet har blitt anerkjent fra de tidlige dagene av nyretransplantasjon. I pre-ganciklovir (GCV) – perioden var den eneste behandlingen reduksjon av immunsuppresjon .
ved transplantasjon er forebygging av infeksjon like viktig som, om ikke viktigere enn, behandling av en; dermed profylakse. Trimethorprimsulfametoksazol (TMP-SMX) profylakse har redusert frekvensen Av Pneumocystis pneumoni (PCP). HOS transplantatmottakere har CMV både direkte effekter (f.eks. kolitt) og indirekte. Sistnevnte inkluderer graftavvisning og følsomhet for bakteriell eller soppinfeksjon, blant andre .
DET bør derfor ikke være noen tvil om BETYDNINGEN AV CMV-profylakse ved transplantasjon. Hvis en agent er tilgjengelig som er effektiv, sikker, enkel å administrere og ikke for dyrt, bør den gis til alle transplantasjonsmottakere.
rollen som profylakse blir stilt spørsmål ved på grunn av et attraktivt alternativ: forebyggende terapi (PRE). Behandlingen innebærer administrering av et antimikrobielt middel til en populasjon kjent for å være i fare for aktiv eller alvorlig sykdom ved en epidemiologisk eller laboratoriemarkør. Derfor trenger ikke anti-CMV-midlet administreres til alle transplantatmottakere, men kan selektivt gis til utsatte delpopulasjoner; dette sparer potensielt kostnader og reduserer toksisitet. Hvis det er vist å være trygt i praksis, vil det på alvor utfordre rollen som profylakse.
Faktisk har Dette vært tilfelle. Både profylakse og PRE redusere forekomsten AV CMV sykdom hos transplantatmottakere. Nå må vi velge mellom dem .
Profylakse
Tidlige studier av profylakse besto av passiv immunisering med CMV immunglobuliner (IG). CMV ig reduserte RISIKOEN FOR CMV sykdom hos transplantatmottakere, men hadde en tendens til ikke å beskytte de mest utsatte D + R-pasientene . CMV Ig er dyrt.
Profylakse med anti-virale acyklovir (ACV), ganciklovir (GCV) og deres prodroger, valacyklovir (VAC) og valganciklovir (VGC), beskytter også MOT CMV-sykdom. Gjennom 1990-tallet oppstod data som ga transplantasjonsleger utviklingsmuligheter for CMV-profylakse.
I en placebokontrollert randomisert klinisk studie (RCT) hos nyretransplanterte, reduserte ACV frekvensen av symptomatisk CMV-sykdom . Hos mottakere av ALLOGEN benmargstransplantasjon (BMT) var I.V. ACV bedre enn placebo når det gjaldt å redusere risikoen FOR CMV-infeksjon og sykdom . SAMMENLIGNET MED GCV hadde imidlertid acv-profylakse en tendens til å være dårligere .
den orale formuleringen AV GCV, i en RCT for profylakse mot CMV-infeksjon, viste seg å være bedre enn placebo, med fordelen som strekker Seg til d + R− undergruppen .
SELV OM ACV hadde blitt overskygget av GCV gjennom mye AV 1990-tallet, beskyttet DETS pro-drug, VAC, seronegative nyremottakere FRA CMV sykdom . VAC-armen hadde en lavere forekomst av akutt avstøtning. Kritikere av denne studien har fremhevet problemer som den høye frekvensen AV CMV sykdom i placebogruppen .
PRO-drug VGC har også vist seg å være trygt og effektivt hos transplantasjonsmottakere .
slik fungerer profylakse, og flere agenter er tilgjengelige. Men profylakse synes å innebære universalitet; det er ikke-diskriminerende. Hver enkelt transplantasjon mottaker får PCP profylakse. Imidlertid varierer transplantasjonsmottakere i risikoen for CMV-sykdom. Universell profylakse kan derfor v re overdreven, spesielt ETTERSOM GCV og VGC ikke er uten toksisitet, derav PRE.
forebyggende terapi
Schmidt et al. benmargstransplantasjon (BMT) som ble utsatt for en bronko-alveolær lavage (BAL) på dag 35 og testet BAL-væske ved shell vial cultures (SVC) FOR CMV. Pasienter SOM VAR CMV-positive ble randomisert TIL gcv eller placebo. RATEN AV CMV pneumoni i CMV-negativ gruppe (ingen profylakse) var 12%; raten i CMV-positiv gruppe randomisert til placebo var 70% og raten i CMV-positiv gruppe randomisert TIL gcv var 25%. Ingen pasient som fullførte hele løpet AV GCV utviklet CMV lungebetennelse.
I en tilhørende redaksjonell, rubin innførte uttrykket PRE. Rubin og hans kolleger utviklet denne strategien langs et annet spor: ved å definere risikoen FOR CMV-sykdom med en epidemiologisk (i stedet for et laboratorium) markør, viste de elegant fordelene MED PRE. Ved institusjonen ble 121 antistoff-positive transplantatmottakere som fikk anti-lymfocyttantistoff randomisert til enten i. V. GCV eller placebo. Reduksjonen AV CMV-sykdom i gcv-armen var statistisk signifikant .
PRE KUNNE ikke ha tatt av uten fremskritt I CMV diagnostikk. Pp65 antigenemi-analysen og den utbredte bruken AV PCR-metodikk ga klinikere mulighet til å overvåke CMV-aktivitet . Studier viste at disse analysene var sensitive og spesifikke, med gode negative prediktive verdier, som pleide å være positive før symptomene .
Leger som abonnerer PÅ PRE kunne holde ut å gi GCV til alle transplantasjonsmottakere til det var pp65 antigenemi eller Dnaemi. Denne strategien har vist seg effektiv i å senke frekvensen AV CMV infeksjon og sykdom, selv I D + R-pasienter .
problemer med profylakse
to problemer er identifisert som relatert til profylakse: forsinket CMV-sykdom og gcv-resistens.
Shibolet et al. funnet at noen transplantatmottakere utviklet CMV-sykdom mer enn 2 år etter transplantasjon; forekomsten av SEN CMV-sykdom var ikke korrelert med tidlig bruk av antivirale profylakse-eller avstøtningsepisoder. I en studie som hadde 100 dager med vgc-profylakse, hadde 18% utviklet CMV-sykdom ved 12-månedersmerket .
den ikke-diskriminerende karakter av profylakse bryter med en grunnleggende grunnsetning av smittsomme sykdommer, som et antibiotikum administreres i lengre perioder til alle pasienter, uavhengig av deres mottakelighet FOR CMV infeksjon. Konsekvensen er GCV-motstand. I en enhet som hadde klart 240 organtransplanterte mottakere MED gcv-profylakse i 100 dager, Limaye et al. bemerket at 17 utviklet CMV sykdom utover 101 dager etter transplantasjon; fem av dem hadde GCV-resistent virus. VGC, gjennom bedre biotilgjengelighet, kan ikke være forbundet med lignende problemer, som foreslått nylig .
PROBLEMER MED PRE
en svakhet VED PRE er at pp65 antigen ELLER DNA kan påvises like før, samtidig som eller etter manifestasjoner av sykdom. Muligheten til å forebygge er tapt; man må bruke behandlingsdoser AV GCV.
Paya et al. fulgte levertransplanterte mottakere med ukentlig PCR og SVC. NÅR CMV DNA ble oppdaget, ble pasienten randomisert til p. O. GCV eller placebo. Studien forsøkte å vurdere p. O. GCV nytte I PRE. Den kumulative sannsynligheten for CMV-sykdom var null i gcv-armen, 5% i placebogruppen. HOS 23% Av D+r− pasientene ble IMIDLERTID PCR-positivitet påvist så nær tidsmessig i forhold til UTBRUDDET AV CMV-infeksjon at bruk av p. o. GCV var utelukket.
selv om pp65 antigenemi og CMV Dnaemi generelt går foran sykdommen, er dette ikke universelt tilfelle . En forklaring på dette er intervallet mellom samlingen av blodprøven og resultatet-dette kan være relatert til (mangel på) frekvens av blodtrekk, eller (mangel på) frekvens AV PCR-løp. Den biologiske forklaringen kan være hurtighet av viral replikasjon Hos R-pasienter . Hos immunkompromitterte pasienter ER CMVS doblingstid omtrent en dag .
Profylakse vs PRE
Profylakse og PRE ble sammenlignet i EN RCT Av Singh Et al. . Levertransplanterte pasienter ble randomisert i to grupper. En gruppe fikk p. O.ACV. Den andre mottok i. V. GCV hvis overvåkingskulturene ga CMV. ACV-armen hadde mer CMV-sykdom. Man lurer på om denne studien viste svakheten TIL ACV i stedet for den profylaktiske strategien. Likevel har disse etterforskerne gitt imponerende oppfølgingsdata som tyder på OVERLEGENHET AV PRE: ved bruk AV VGC i en forebyggende tilnærming ble IKKE CMV-sykdom observert sent. FAKTISK ble INGEN CMV-sykdom registrert etter 189 personårs oppfølging . Signifikant, men en meta-analyse antydet at profylakse reduserte frekvensen av indirekte effekter AV CMV sykdom, som bakterielle infeksjoner .
PRE-biologisk overlegen?
HOS BMT-mottakere er gjenoppretting AV CD8 + – celler viktig for å forebygge CMV-sykdom . BMT-mottakerne som fikk gcv-profylakse, klarte ikke å gjenopprette CD8+ OG CD4 + CMV-spesifikke t-celleresponser . Rommet tillater ikke en detaljert diskusjon AV CMV-immunologi, men HOS GCV-behandlede personer kan ikke alle virale antigener være tilgjengelige for å aktivere t-cellerespons. Det kan virke som tillater lavgradig viral replikasjon, slik at hele repertoaret av virale antigener er uttrykt, hjelper immun utvinning. Men data i BMT-mottakere kan ikke være aktuelt for mottakere av solide organtransplantasjoner.
SEN CMV-sykdom kan også være relatert til det pågående behovet for immunsuppresjon. Kalsinevrinhemmerne har blitt beskrevet som EN IN vivo PCR . Ciklosporin reaktiverer ikke latent virus i seg selv, mens anti-lymfocytt-antistoffene gjør det. Når det aktivt replikerende viruset er til stede, kan ciklosporin, takrolimus og rapamycin imidlertid fremme viral replikasjon. En kombinasjon av disse teoriene antyder at det å følge pasienten nøye for tegn på viral aktivitet og undertrykke viruset når aktivitet oppdages, kan hjelpe med immunrekonstitusjon, mens man tar VARE på PCR-effektene av kalsinevrinhemmerne in vivo.
Kostnad
Kusne et al. VISTE AT PRE var kostnadseffektivt sammenlignet med profylakse. Singhal et al. studerte en ‘målrettet profylakse’ tilnærming mot profylakse og fant at den tidligere kostet £1587 mindre per leveår. De anbefalte levertransplantasjonsenheter for å vedta en målrettet strategi. Fordi deres ‘ målrettede profylaksearm ikke inkluderte kostnadene ved å overvåke pp65 antigenemi eller Dnaemi, er dette ikke HELT PRE som vanlig praktiseres. Men deres artikkel antyder at målrettede tilnærminger sparer penger.
Konklusjon
Teknologi gir valg som kan være forvirrende. Inntil saken for eller mot hver strategi kan gjøres overbevisende gjennom en tilstrekkelig drevet RCT (og endepunktene skal inkludere DIREKTE og indirekte effekter AV CMV), må vi klinikere finne en middelvei som inkorporerer elementer i begge strategiene. Pasienter med høyest risiko for CMV sykdom-D + R-eller mottakere av anti-lymfocye antistoffer-kan trenge profylakse, mens andre pasienter kan følges av forebyggende modus.
erklæring om Interessekonflikter. Ingen erklært.
Dr. Med. Doron S. Med. Dr. Med. Doron S. Med. Viral profylakse hos organtransplanterte.
;
:
-2792
Tobin JOH. Cytomegalovirusinfeksjon. I: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA, eds.
, 2.edn. Oxford University Press, Oxford:
,
-5.80
Rubin RH. Infeksjoner i organtransplantasjon mottaker. In: Rubin RH, Unge LS, eds.
, 4. edn. Kluwer Academic / Plenum, New York:
,
-680
Singh N. sent debut cytomegalovirus sykdom som en betydelig komplikasjon i faste organtransplanterte mottakere som mottar antiviral profylakse: en oppfordring til akt montering bevis.
;
:
-708
Snydman Dr. Counterpoint: forebygging av cytomegalovirus (CMV) infeksjon og CMV sykdom hos mottakere av faste organtransplantasjoner: tilfellet for profylakse.
;
:
-712
Snydman DR, Werner BG, Heinze-Lacey B et al. Bruk av cytomegalovirus immunglobulin for å forebygge cytomegalovirus sykdom hos nyretransplanterte mottakere.
;
:
-1054
Saliba F, Gugenheim J, Samuel D et al. Forekomst av cytomegalovirusinfeksjon og effekter av cytomegalovirus immunglobulinprofylakse etter ortotopisk levertransplantasjon.
;
:
-4082
Balfour HH, Jr, Chace BA, Stapleton jt et al. En randomisert, placebokontrollert studie av oral acyklovir for forebygging av cytomegalovirussykdom hos mottakere av renale allografter.
;
:
-1387
Meyers JD, Reed EC, Shepp dh et al. Acyclovir for forebygging av cytomegalovirusinfeksjon og sykdom etter allogen marg transplantasjon.
;
:
-75
Martin M, Manex R, Linden P et al. En prospektiv randomisert studie som sammenligner sekvensiell ganciklovir-høydose acyklovir med høydose acyklovir for forebygging av cytomegalovirussykdom hos voksne levertransplanterte mottakere.
;
:
-785
Badley AD, Seaberg EC, Porayko MK et al. Profylakse av cytomegalovirusinfeksjon etter levertransplantasjon.
;
:
-73
Gane E, Saliba F, Valdecasas GJC et al. Randomisert studie av effekt og sikkerhet av oral ganciklovir i forebygging av cytomegalovirus sykdom hos levertransplanterte mottakere.
;
:
-1733
Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM et al. Valacyclovir for forebygging av cytomegalovirus sykdom etter nyretransplantasjon.
;
:
-1470
Kuypers DRJ, Vanrenterghem YFC. Profylakse av cytomegalovirusinfeksjon ved nyretransplantasjon: nye data for et gammelt problem.
;
:
-2308
Paya C, Humar A, Dominguez E et al. Effekt og sikkerhet av valganciklovir vs. oral ganciklovir for forebygging av cytomegalovirussykdom hos mottakere av faste organtransplantasjoner.
;
:
-620
Gabardi S, Magee CC, Baroletti SA et al. Effekt og sikkerhet av lavdose valganciklovir for forebygging av cytomegalovirussykdom hos nyretransplanterte: en enkeltsenter, retrospektiv analyse.
;
:
-1330
Ciancio G, Burke GW, Mattiazzi a et al. Cytomegalovirus profylakse med valganciklovir i nyre, bukspyttkjertel-nyre og bukspyttkjertel transplantasjon.
;
:
-406
Gruber SA, Garnick J, Morawski K et al. Cytomegalovirus profylakse med valganciklovir hos Afroamerikanske renal allograft mottakere basert på donor / mottaker serostatus.
;
:
-278
Crumpacker CS. Ganciklovir.
;
:
-729
Schmidt GM, Horak DA, Niland jc et al. En randomisert, kontrollert studie av profylaktisk ganciklovir for cytomegalovirus lungeinfeksjon hos mottakere av allogene benmargstransplantasjoner.
;
:
-1011
Rubin RH. Preemptive terapi i immunkompromitterte verter.
;
:
-1059
Jørgensen PL, Tolkoff-Rubin NE, Conti D et al. Preemptive ganciklovir terapi for å forebygge cytomegalovirus sykdom hos cytomegalovirus antistoff-positive nyretransplanterte mottakere.
;
:
-26
Den TH, van Der Bij W, van Den Berg AP et al. Cytomegalovirus antigenemi.
;
Mazzulli T, Rubin RH, Ferraro MJ et al. Cytomegalovirus antigenemi: kliniske sammenhenger hos transplantatmottakere og hos PERSONER MED AIDS.
;
:
-2827
K, Tokumoto T, Ishikawa n et al. Sammenlignende studie av cytomegalovirus (CMV) antigenemia assay, polymerase chain reaction, serology, og shell hetteglass assay i tidlig diagnose og overvåking AV CMV infeksjon etter nyretransplantasjon.
;
:
-1725
Wolf DG, Spector SA. Tidlig diagnose av human cytomegalovirus sykdom hos transplantatmottakere VED DNA-forsterkning i plasma.
;
:
-334
Dr. Med. Dr. Med.Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Dr. Med. Tidlig ganciklovirbehandling kontrollerer effektivt viremi og unngår behovet for cytomegalovirus (CMV) profylakse hos nyretransplanterte pasienter med cytomegalovirus antigenemi.
;
:
-555
Jørgensen S, Jørgensen p, M et al. Cytomegalovirus pp65 antigenemi overvåking som en veiledning for preemptive terapi: en kostnadseffektiv strategi for forebygging av cytomegalovirus sykdom hos voksne levertransplanterte mottakere.
;
:
-1131
Gayowski t. et al. Cytomegalovirus antigenemi rettet forebyggende profylakse med oral versus i.v. ganciklovir for forebygging av cytomegalovirus sykdom hos levertransplanterte mottakere.
;
:
-722
Sagedal S, Nordal KP, Hartman A et al. Forebyggende behandling Av CMVpp65 antigen positive nyretransplanterte mottakere med oral ganciklovir: en randomisert, komparativ studie.
;
:
-1908
Shibolet O, Ilan Y, Kalish y et al. Sent cytomegalovirus sykdom etter levertransplantasjon.
;
:
-865
Limaye AP, Corey L, Koelle DM et al. Fremveksten av ganciklovirresistent cytomegalovirus sykdom blant mottakere av solid-organtransplantasjoner.
;
:
-649
Boivin G, Goyette N, Gilbert C et al. Fravær av cytomegalovirus-resistensmutasjoner etter valganciklovirprofylakse, i en prospektiv multisenterstudie av fastorgantransplanterte mottakere.
;
:
-1618
Paya CV, Wilson JA, Espy MJ et al. Preemptiv bruk av oral ganciklovir for å forhindre cytomegalovirusinfeksjon hos levertransplanterte mottakere: en randomisert, placebokontrollert studie.
;
:
-860
Emery VC, Hassan-Walker AF, Burroughs AK et al. Human cytomegalovirus (HCMV) replication dynamics in HCMV-naive and -experienced immunocompromised hosts.
;
:
–1728
Emery VC, Griffiths PD. Prediction of cytomegalovirus load and resistance patterns after antiviral chemotherapy.
;
:
–8044
Singh N, Yu VL, Mieles L et al. Høydose acyklovir sammenlignet med kortkursbehandling med preemptiv ganciklovir for å forebygge cytomegalovirussykdom hos levertransplanterte mottakere. En randomisert studie.
;
:
-381
Singh N. Forsinket forekomst av cytomegalovirus sykdom hos organtransplanterte mottakere som mottar antiviral profylakse: vinner vi kampen bare for å miste krigen?.
;
:
-646
Kalil AC, Levitsky J, Lyden E et al. Meta-analyse: effekten av strategier for å forebygge organsykdom ved cytomegalovirus hos faste organtransplanterte mottakere.
;
:
-880
Reusser P, Riddell SR, Meyers jd et al. Cytotoksisk t-lymfocyttrespons på cytomegalovirus etter human allogen benmargstransplantasjon: mønster for utvinning og korrelasjon med cytomegalovirusinfeksjon og sykdom.
;
:
Li CR, Greenberg PD, Gilbert MJ et al. Gjenoppretting AV hla-begrenset cytomegalovirus (CMV)-spesifikk t-cellerespons etter allogen benmargstransplantasjon: korrelasjon MED CMV-sykdom og effekt av ganciklovirprofylakse.
;
:
-1979
Singhal S, Khan OA, Bramble RA et al. Cytomegalovirus sykdom etter levertransplantasjon: en analyse av profylakse strategier.
;
:
-109