2.5.1 5-HT2 og D2-reseptorblokade
en undersøkelse av klozapins relative slektskap for 5-HT2-og D2-reseptorer viser at førstnevnte er større enn sistnevnte (Tabell 4), noe som tyder på at ved de kliniske dosene som produserer graden Av d2-blokade spådd av korrelasjonsstudier av For eksempel Creese og medarbeidere (F.eks. 1976), må De Fleste, Om Ikke Alle, Sentrale 5-Ht2-Reseptorer Blokkeres. Relevansen av denne situasjonen ble først vurdert i forbindelse med akutt EPS-ansvar, prekliniske studier har indikert en interaksjon mellom dopaminerge og serotoninerge mekanismer i forhold til induksjon eller lindring av katalepsi – et mulig dyr korrelat av neuroleptisk-indusert akutt EPS hos mennesker. Situasjonen her er tvetydig, noen studier indikerer en medvirkende rolle for serotonin i katalepsyproduksjon (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al ., 1979), andre som ikke fant noen påvirkning på nevroleptisk indusert katalepsi etter behandling med enten P-klorfenylalanin (Sarnek & Baran, 1975), metergolin (Vidali & Fregnan, 1979) eller den selektive 5-HT2-antagonisten ketanserin (Amt et al., 1986). Videre forventes klozapinrelaterte, klassiske nevroleptika som klotiapin og loksapin, som har høy 5-HT2-reseptoraffinitet (Tabell 4), å vise redusert EPS-ansvar sammenlignet med andre nevroleptika hvis denne hypotesen var gyldig.
Andre arbeidere (Meltzer et al.( 1989) har tatt en annen tilnærming til 5-HT2 problemet, ansette multivariat analyse av in vitro reseptor-bindende data for å skille mellom klassiske og ikke-klassiske nevroleptika. Dette førte dem til å konkludere med at en rimelig nøyaktig klassifisering kan gjøres på grunnlag av 5-HT2:D2-reseptoraffinitetsforhold, med større 5-HT2 enn D2-blokkeringsaktivitet som et krav til atypikalitet. Selv om dette ser ut til å løse problemet med for eksempel clotiapins klassiske natur (ingen separasjon mellom 5-HT2 Og D2 blokkeringsaktivitet), er denne typen tilnærming også åpen for kritikk. Dette stammer fra (1) inkludering av flere ikke-neuroleptiske midler i klassifiseringen og analysene, (2) utilstrekkelig klinisk tilbakemelding på flere andre forbindelser for å garantere deres betegnelse som atypiske midler, (3) sannsynligheten for at noen av reseptoraffinitetene etablert in vitro ikke gjenspeiler forbindelsene absolutte eller relative aktiviteter på disse stedene in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) og (4) feil klassifisering AV EPS-induserende middel amoxapin (en demetylert form av det klassiske neuroleptiske loksapin) som en atypisk neuroleptisk på denne basis. I tillegg, hvis nedregulering av kortikale 5-HT2 reseptorer etter akutt, subakutt eller kronisk administrasjon er tatt som en refleksjon av et legemiddel funksjonelle interaksjon med denne reseptoren in vivo, de samme arbeiderne har vist at det er tilstrekkelig overlapping mellom klozapin og flere klassiske nevroleptika (Matsubara & Meltzer, 1989) for ytterligere å stille spørsmål ved bidraget av 5-HT2 blokade til sin atypiske EPS profil. Kliniske studier knyttet til denne hypotesen er fortsatt sjeldne, selv om den selektive 5-HT2-antagonisten ritanserin har blitt rapportert å redusere ekstrapyramidale symptomer hos pasienter som får klassiske nevroleptika (Bersani et al., 1986). Denne studien var imidlertid av åpen karakter, baseline eps alvorlighetsgrad var bare mild til moderat og de største forbedringene forekom i forhold til tremor og akatisi i stedet for stivhet og akinesi.
mens bidraget av klozapins 5-HT2-reseptorblokade til dets lave EPS-ansvar er åpent for debatt, kan det være et bedre grunnlag for å vurdere denne handlingen i forhold til dens gunstige effekter på negative symptomer. Således har flere studier rapportert serotoninutmattelse for å resultere i en forbedring av denne klassen av symptomer (Casacchia et al., 1975; De Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), og det er rapporter om lignende resultater etter behandling med selektive 5-HT2-antagonister (Reyntjens et al., 1986). Disse funnene, sammen med klare indikasjoner på at klozapin påvirker sentral 5-HT-funksjon hos mennesker (Ackenheil, 1989), støtter påstanden om at stoffets 5-HT2-antagonisme kan ha en positiv betydning for dette aspektet av sin atypiske profil. På den annen side vil dette igjen synes å være forbundet med bare svak D2-blokkering for å forklare sviktet av loksapin og clotiapin for å utvise klozapinlignende aktivitet i denne forbindelse.
Klinisk erfaring med det nylig introduserte antipsykotiske middelet risperidon (Janssen et al., 1988), som viser en lignende relativ affinitet for 5-HT2-og D2-reseptorer som klozapin, forventes også å kaste mer lys på bidraget av serotoninblokade mot atypisk neuroleptisk aktivitet.