Bakgrunn
Benzodiazepiner (BZD) er en veldig stor familie av sentralnervesystemet (CNS) medisiner. Denne gruppen består av diazepam, klordiazepoksid, flurazepam, klonazepam, midazolam og alprazolam. Noen av merkenavn i denne kategorien, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin.®, Xanax®, og Bevandret®, har eksistert i lang tid. Alle BZDs er klassifisert som schedule IV kontrollerte stoffer, som kan forårsake avhengighet, toleranse og misbruk. Kroniske eksponeringsassosierte toksiske effekter er sekundære til tilstedeværelsen av legemidlet og metabolitter og inkluderer deprimert mental status, ataksi, svimmelhet, tretthet, nedsatt motorisk koordinasjon, forvirring, desorientering og anterograd amnesi. Paradoksale effekter av psykomotorisk excitasjon, delirium og aggressivitet forekommer også. Disse kroniske effektene er vanligere hos eldre, barn og pasienter med nyre-eller leversykdom.
Diazepam (Valium®), et bzd-derivat, er en foregangsmann i denne familien; det er veldig kjent for sine psykoleptiske og anxiolytiske handlinger. Det er et krystallinsk fast stoff, svært lite løselig i vann, løselig i alkohol og fritt løselig i kloroform. Det brukes primært til behandling av angstlidelser, anfall og status epilepticus. Lever cytokrom P450 enzymer metaboliserer diazepam og svært lite uendret legemiddel elimineres i urinen. Hepatisk n-demetylering resulterer i dannelse av den aktive metabolitten desmetyldiazepam (eller nordiazepam). Denne metabolitten hydroksyleres for å danne oksazepam, som konjugeres til oksazepamglukuronid (mindre metabolitt er temazepam). De viktigste aktive stoffene som finnes i blod er diazepam og desmetyldiazepam. Urinutskillelse av diazepam skjer hovedsakelig i form av sulfat-og glukuronidkonjugater, og utgjør størstedelen av den inntatte dosen. Diazepam utskilles i morsmelk i betydelige mengder og i svette i nanogrammengder. Valium er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet overfor diazepam, pediatriske pasienter og pasienter med myasthenia gravis, alvorlig respiratorisk insuffisiens, alvorlig leverinsuffisiens, graviditet og sleep apnea syndrom. Diazepam er ikke klassifisert med hensyn til karsinogenitet hos mennesker (Gruppe 3). De vanligste bivirkningene er ataksi, eufori (3%, rektalgel), inkoordinering (3%, rektalgel), søvnighet, utslett (3%, rektalgel) og diare (4%, rektalgel).
Klordiazepoksid (Librium®) metaboliseres i stor grad i leveren og har svært lang halveringstid. Foruten bruken som anxiolytisk, brukes den også i alkoholavbruddssyndrom. Leverskade FRA BZD skyldes sannsynligvis en sjelden produsert mellomprodukt. Som med annen BZD, er klordiazepoksidbehandling ikke forbundet med økning i serumaminotransferase eller alkalisk fosfatase, og klinisk synlig leverskade fra DENNE BZD er rapportert, men er svært sjelden. Den typiske anxiolytiske aktiviteten til BZDs er mediert av deres evne til å øke gamma-aminosmørsyre (GABA)-mediert hemming av synaptisk overføring gjennom binding til GABAA-reseptoren. Bruk av klordiazepoksid i Usa begynte på 1960-tallet, og det likte popularitet i mange år. Det er ikke en vanlig foreskrevet BZD lenger, etter å ha blitt erstattet av Andre Bzder med gunstigere farmakokinetikk, halveringstid og toleranse. De vanligste bivirkningene av chlordiazepoxide er doserelaterte og inkluderer døsighet, sløvhet, ataksi, dysartri og svimmelhet. Toleranse utvikler seg til de fleste av disse bivirkningene og til de anxiolytiske effektene også. Noen få dødsfall er rapportert ved doser over 700 mg med klordiazepoksid.
Flurazepam (Dalmane®), også tilgjengelig i hydrokloridform, er tilgjengelig i flere generiske former og tidligere under merkenavnet Dalmane® Bruk av flurazepam i Usa begynte i 1970 for kortsiktig behandling av søvnløshet. Som klordiazepoksid var flurazepam en omfattende foreskrevet medisin for søvn, men har ikke lenger samme popularitet. Det er en oralt administrert BZD for behandling av søvnløshet. Flurazepameksponering er ikke rapportert å være assosiert med økning i serumaminotransferase eller alkalisk fosfatase; klinisk synlig leverskade fra Flurazepam er rapportert, men er svært sjelden. Flurazepam metaboliseres i stor grad i leveren til den aktive metabolitten, som deretter utskilles i urinen. Den sederende og søvndyssende aktiviteten til denne forbindelsen følger bzd-reglene som beskrevet tidligere. Flurazepam, er kontraindisert under graviditet (US Food And Drug Administration (FDA) kategori X). Sikkerhet og effekt av flurazepam hos barn under 15 år har ikke blitt fastslått. Restvirkningene av en enkeltdose er mer fremtredende etter diazepam, lorazepam og nitrazepam enn etter flurazepam og triazolam. Under gjentatt administrasjon kan effekten av flurazepam vedvare i over 10 timer.
Klonazepam (Klonopin®) ble godkjent som et antiepileptisk middel I Usa i 1997; mer enn 20 millioner resepter fylles årlig. Klonazepam er for tiden indisert for behandling av absensanfall og myoklone anfall hos barn samt generaliserte krampeforstyrrelser hos både voksne og barn. Clonazepam er effektivt i status epilepticus, men diazepam og lorazepam er å foretrekke på grunn av deres lengre halveringstid. Clonazepam brukes også for rastløse bein syndrom, dysartri, tic lidelser, panikklidelse, og akutt mani. Bivirkninger av clonazepam er doserelaterte og inkluderer døsighet, sløvhet, ataksi, dysartri og svimmelhet. Toleranse utvikler seg til disse bivirkningene, men toleranse kan også utvikle seg til antiseizureffekter. Klonazepam som for annen BZD er sjelden forbundet med forhøyede serumalanintransaminase (ALAT), og klinisk synlig leverskade fra klonazepam er ekstremt sjelden dannelse. Overdosering av klonazepam kan gi mange bivirkninger, som søvnighet (∼37% av pasientene), forvirring, ataksi, reduserte reflekser eller koma. FDA graviditet risikofaktoranalyse har kategorisert Klonopin som kategori D. klonopin metabolitter utskilles av nyrene; for å unngå overdreven akkumulering, bør det utvises forsiktighet ved administrering av legemidlet til pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Midazolam (Bevandret i®) virker på nivået av de limbiske, thalamiske og hypotalamiske områdene I CNS gjennom potensering AV GABA (hemmende nevrotransmitter), hovedsakelig ved å redusere nevrale celleaktivitet i ALLE REGIONER AV CNS. Angst reduseres ved å hemme kortikal og limbisk opphisselse. Midazolam fremmer avslapning gjennom hemming av spinalmotorrefleksveien, og hemmer også muskel-og motornervefunksjonen direkte. Det virker også som en antikonvulsiv og forsterker presynaptiske hemninger av nevroner, og begrenser spredningen av elektrisk aktivitet. Midazolam har dobbelt så stor affinitet for benzodiazepinreseptorer enn diazepam og har mer potente amnesiske effekter. Det er kortvirkende og omtrent tre til fire ganger mer potent enn diazepam. Det kan forårsake føtal toksisitet når det administreres til gravide, men potensielle fordeler ved bruk av stoffet kan være akseptabelt under visse forhold til tross for mulige farer for fosteret. Midazolam krysser placenta og fordeles i fostervann hos dyr og mennesker (FDA graviditetskategori D). Midazolam er påvist i maternalt venøst serum, navlestrengserum, navlestrengserum og fostervann hos mennesker. Det er imidlertid ikke kjent om midazolam distribueres til melk. Det metaboliseres hovedsakelig i lever og tarm av humant cytokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) til dets farmakologiske aktive metabolitt, α-hydroksymidazolam, etterfulgt av glukuronidering av α-hydroksylmetabolitten som finnes i ukonjugerte og konjugerte former i humant plasma. Α-hydroksymidazolamglukuronid utskilles deretter i urin. Ingen signifikant mengde av modersubstansen eller metabolittene kan ekstraheres fra urinen før betaglukuronidase-og sulfatasedekonjugering, noe som indikerer at urinmetabolittene hovedsakelig utskilles som konjugater. Midazolam metaboliseres også til to andre mindre metabolitter: 4-hydroksymetabolitt (omtrent 3% av dosen) og 1,4-dihydroksymetabolitt (omtrent 1% av dosen) utskilles i små mengder i urinen som konjugater. Redusert respirasjonsfrekvens (23%) og apnea (15%) er de to viktigste bivirkningene.
Alprazolam (Xanax®) Er et oralt tilgjengelig benzodiazepin som hovedsakelig brukes til behandling av angst-og panikklidelser. Alprazolam ble tatt i Bruk i Usa i 1981, og mer enn 40 millioner resepter fylles hvert år. Utvidede utgivelsesformer er tilgjengelige for dette stoffet. De vanligste bivirkningene av alprazolam er doserelaterte og inkluderer døsighet, sløvhet, ataksi, dysartri og svimmelhet. Toleranse utvikler seg til disse bivirkningene, men toleranse kan også utvikle seg til de anxiolytiske effektene. Alprazolam som andre BZD er sjelden forbundet med serum ALAT økninger, og klinisk tydelig leverskade fra alprazolam er ekstremt sjelden. Leverskade er vanligvis mild til moderat i alvorlighetsgrad og selvbegrensende. Alprazolam metaboliseres i rotte og human lever av henholdsvis p4503a1 og p4503a4 til 4-hydroksyalprazolam (4-OHALP, farmakologisk mindre aktiv) og alfa-hydroksyalprazolam (alfa-OHALP, farmakologisk mer aktiv), og relative mengder alfa-OHALP dannet i hjernen har vist seg å være høyere enn i leveren.
OVERDOSERING av BZD hos voksne involverer ofte coingestion av ANDRE cns-depressiva, som virker synergistisk for å øke toksisiteten. De eldre og svært små barna er mer utsatt for CNS-depressiv virkning. Intravenøs administrering av selv terapeutiske doser Av Bzd kan gi apnø og hypotensjon. Avhengighet kan utvikles ved regelmessig Bruk Av BZDs, selv i terapeutiske doser i korte perioder, mens fysisk og psykologisk avhengighet når det administreres i høye doser i lengre perioder. HVIS BZD avbrytes brått etter vanlig bruk, kan abstinenssymptomer utvikles.
de kliniske manifestasjonene av uttakssyndromet ligner de som er forbundet med uttak av andre beroligende hypnotiske og CNS-depressive stoffer. Den lange halveringstiden og tilstedeværelsen av aktive metabolitter fører til forsinket symptomdebut. Symptomene inkluderer angst, søvnløshet, irritabilitet, forvirring, anoreksi, kvalme og oppkast, tremor, hypotensjon, hypertermi og muskelspasmer. Alvorlige abstinenssymptomer inkluderer anfall og død. Behandlingen for å forhindre uttak og minimere symptomer er å sakte redusere dosen av diazepam over 2-4 uker.