Clarinex-D 12t

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Desloratadin Er en langtidsvirkende trisyklisk histaminantagonist med selektiv h1-reseptorhistaminantagonistaktivitet. Reseptorbindingdata indikerer at desloratadin ved en konsentrasjon på 2 til 3 ng/mL (7 nanomolar) viser signifikant interaksjon med den humane histamin H1-reseptoren.Desloratadin hemmet histaminfrigjøring fra humane mastceller in vitro.Resultater fra en radiomerket vevsdistribusjonsstudie hos rotter og en radioligand H1-reseptor-bindingsstudie hos marsvin viste at desloratadin ikke lett krysser blodhjernebarrieren. Den kliniske signifikansen av dette funnet er ukjent.

Pseudoefedrinsulfat er en oralt aktivsympatomimetisk amin og utøver en decongestant virkning på neseslimhinnen.Pseudoefedrinsulfat er anerkjent som et effektivt middel for lindring avnesestopp på grunn av allergisk rhinitt. Pseudoefedrin produserer perifereffekter som ligner på efedrin og sentrale effekter som ligner på, men mindre enn amfetamin. Det har potensial for eksitatoriske bivirkninger.

Farmakodynamikk

Wheal Og Oppbluss

Studier Av Humant histamin i hudhval etter enkeltdoser og doser på 5 mg desloratadin har vist at legemidlet har anantihistamineffekt innen 1 time; denne aktiviteten kan vedvare så lenge som 24 timer. Det var ingen tegn på histaminindusert hudhval tachyphylaxis i desloratadin 5 mg-gruppen i løpet av 28-dagers behandlingsperiode. Den kliniske relevansen av histamin wheal hudtesting er ukjent.

Effekter På QTc

i kliniske studier med CLARINEX-D Forlengede Tabletter Med 12 TIMER Ble Ekg registrert ved baseline og endepunkt innen 1 til 3 timer etter siste dose. Flertallet Av Ekg var normalt ved både baseline og endpoint. Ingen klinisk relevante endringer ble observert etter behandling MED CLARINEX – D 12-TIMERS Tabletter Med Forlenget Frisetting for NOEN EKG-parameter, inkludert QTc-intervallet. En økning i ventrikulær hastighet på 7,1 og 6,4 slag / min ble observert i HENHOLDSVIS CLARINEX-D 12-TIMERS Tabletter Med Utvidet Frisetting ogpseudoefedringruppene, sammenlignet med en økning på 3,2 slag / min iemner som fikk desloratadin alene. Enkle daglige doser AV CLARINEX 45 mgble gitt til normale mannlige og kvinnelige frivillige i 10 dager.

Alle Ekg oppnådd i denne studien ble manuelt lest på ablinded måte av en kardiolog. HOS DE CLARINEXBEHANDLEDE personene var deten gjennomsnittlig økning i maksimal hjertefrekvens på 9,2 bpm i forhold til placebo. Qt-intervallet ble korrigert for hjertefrekvens (QTc) ved Både Bazetts og Fridericias metoder.Ved Bruk Av Qtc (Bazett) var det en gjennomsnittlig økning på 8,1 msek i CLARINEX-behandlede emner i forhold til placebo. Ved Bruk Av QTc (Fridericia) var det en gjennomsnittlig økning på 0,4 msek hos PASIENTER behandlet MED CLARINEX i forhold til placebo. Ingen klinisk relevante bivirkninger ble rapportert.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

i en farmakokinetisk enkeltdose-studie ble gjennomsnittlig tid tomaksimum plasmakonsentrasjon (Tmax) for desloratadin observert ved ca.4 til 5 timer etter dose og gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) og område under konsentrasjon-tidskurven (AUC) på henholdsvis ca. 1,09 ng/mL og 31,6 ng•time/mL. I en annen farmakokinetisk studie hadde mat og grapefruktjuice ingen effekt på biotilgjengeligheten (Cmax og AUC)av desloratadin.

for pseudoefedrin oppstod gjennomsnittlig Tmax ved 6 til 7 timer etter dose og gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax), og areal under konsentrasjon-timecurve (AUC) på henholdsvis ca.263 ng/mL og 4588 ng•time/mL ble observert. Mat hadde ingen effekt på biotilgjengeligheten (Cmax og AUC) av pseudoefedrin.

etter oral administrering AV CLARINEX-D 12 HOURExtended Frisetting Tabletter to ganger daglig i 14 dager hos friske frivillige, ble steady-state tilstander nådd på dag 10 for desloratadin,3-hydroksydesloratadin og pseudoefedrin. For desloratadin ble gjennomsnittlig topp plasmakonsentrasjon (Cmax) og areal under konsentrasjonstidskurven AUC 0-12 timer på henholdsvis ca.1,7 ng/mL og 16ng•time/mL observert.

for pseudoefedrin ble gjennomsnittlig steady-state peak plasmakonsentrasjon (Cmax) OG AUC 0-12 timer på 459 ng/mL og 4658 ng•time/mL observert.

Distribusjon

Desloratadin og 3-hydroksydesloratadin er henholdsvis 82% til 87% og 85% til 89% bundet til plasmaproteiner.Proteinbinding av desloratadin og 3-hydroksydesloratadin var uendret i emner med nedsatt nyrefunksjon.

Metabolisme

Desloratadin (en hovedmetabolitt av loratadin) metaboliseres til 3-hydroksydesloratadin, en aktiv metabolitt som deretter glukuronideres. Enzymet(e) som er ansvarlig for dannelsen av3-hydroksydesloratadin er ikke identifisert. Data fra kliniske studier med desloratadin indikerer at en undergruppe av den generelle populasjonen har redusert evne til å danne 3-hydroksydesloratadin, og er dårlige metaboliserere av desloratadin.I farmakokinetiske studier (n=3748) var ca. 6% av forsøkspersonene dårlige metaboliser av desloratadin (definert som forsøkspersoner med AUC-forhold på 3-hydroksydesloratadin til desloratadin mindre enn 0,1, eller forsøkspersoner med adesloratadins halveringstid på over 50 timer). Disse farmakokinetiske studiene inkluderte forsøkspersoner mellom 2 og 70 år, inkludert 977 forsøkspersoner i alderen 2 til 5 år, 1575 forsøkspersoner i alderen 6 til 11 år og 1196 forsøkspersoner i alderen 12 til 70 år. Det var ingen forskjell i forekomsten av fattige metabolisererover aldersgrupper. Frekvensen av dårlige metaboliserere var høyere hos Svarte (17%, n = 988) sammenlignet Med Kaukasiere (2%, n=1462) og Latinamerikanere (2%, n=1063).Median eksponering (AUC) for desloratadin hos poor metabolisers var ca.6 ganger større enn hos forsøkspersonene som ikke er poormetabolisatorer. Personer som metaboliserer desloratadin dårlig kan ikke identifiseres og vil bli eksponert for høyere nivåer av desloratadinfølgende dosering med anbefalt dose av desloratadin. I multidosekliniske sikkerhetsstudier,hvor metabolizerstatus ble prospektivt identifisert, ble totalt 94 dårlige metaboliserere og 123 normale metaboliserere inkludert og behandlet MED CLARINEX Sirup i 15 til 35 dager. I disse studiene ble det ikke observert noen generelle forskjeller i sikkerhet mellom lavmetabolisatorer og normalmetabolisatorer. Selv om det ikke er sett i disse studiene, kan en økt risiko for eksponeringsrelaterte bivirkninger hos pasienter som metaboliserer dårlig, ikke utelukkes.

Pseudoefedrin alene metaboliseres ufullstendig (mindre enn 1%) i leveren Ved N-demetylering til en inaktiv metabolitt. Stoffetog dets metabolitt utskilles i urinen. Omtrent 55% til 96% av anadministerdosen av pseudoefedrinhydroklorid utskilles uendret i teurin.

Eliminasjon

etter enkeltdoseadministrasjon AV CLARINEX-D 12 TIMER Med Forlenget Frisetting, var gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid i plasma for desloratadin ca. 27 timer. I en annen studie, etter administrering av orale enkeltdoser av desloratadin 5 mg, økte Cmax-og AUC-verdiene proporsjonalt etter orale enkeltdoser mellom 5 og 20 mg. Graden av akkumulering etter 14 dagers dosering var i samsvar med halveringstid og doseringsfrekvens. 87% av 14c-desloratadindosen, som var likefordelt i urin og avføring som metabolske produkter. Analyse av plasma 3-hydroksydesloratadinviste lignende Tmax-og halflife-verdier sammenlignet med desloratadin.

gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for pseudoefedrin er avhengig av ph i urinen. eliminasjonshalveringstiden er omtrent 3 til 6 eller 9 til 16 timer når pH i urinen er henholdsvis 5 eller 8.

Geriatriske Forsøkspersoner

etter gjentatt administrering Av Klarinekstabletter var gjennomsnittlige cmax-og AUC-verdier for desloratadin 20% større enn hos yngre forsøkspersoner ( < 65 år). Den orale totalclearance (CL / F) når normalisert for kroppsvekt var lik mellom de 2 aldersgruppene.Gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid i plasma for desloratadin var 33.7 timer i fag ≥ 65 år gammel. Farmakokinetikken for 3-hydroksydesloratadin viste seg uendret hos eldre vs. yngre personer. Disse aldersrelaterte forskjellene er usannsynlig å være klinisk relevante, og ingen dosejustering anbefales hos eldre pasienter.

Pediatriske Forsøkspersoner

CLARINEX-D 12 TIMERS Tabletter Med Utvidet Frisetting er ikke egnet til bruk hos pediatriske pasienter under 12 år.

Nedsatt Nyrefunksjon

etter en enkeltdose med desloratadin 7,5 mg ble farmakokinetikken karakterisert hos personer med mild (n = 7; kreatinin clearance51-69 mL/min/1,73 m2), moderat (n=6; kreatininclearance 34-43 mL/min/1,73 m2)og alvorlig (n=6; kreatininclearance 5-29 mL/min/1,73 m2) nedsatt nyrefunksjon eller hemodialyseavhengig (n=6) pasienter. Hos forsøkspersoner med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon økte Median cmax – og AUC-verdier med henholdsvis ca.1,2 og 1,9 ganger i forhold til forsøkspersoner med normal nyrefunksjon. Iemner med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller som var hemodialyseavhengige, Økte Cmax andAUC-verdiene med henholdsvis 1,7 og 2,5 ganger. Minimale endringer i 3 –

konsentrasjoner av hydroksydesloratadin ble observert.Desloratadin og 3-hydroksydesloratadin ble dårlig fjernet ved hemodialyse.Plasmaproteinbinding av desloratadin og 3-hydroksydesloratadin ble endret ved nedsatt nyrefunksjon.

Pseudoefedrin utskilles primært uendret i urin som uforandret legemiddel, mens resten tilsynelatende metaboliseres i leveren. Pseudoefedrin kan derfor akkumuleres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt Leverfunksjon

etter en oral enkeltdose av desloratadin ble farmakokinetikken karakterisert hos personer med lett (n=4), moderat (n=4) og alvorlig (N=4) nedsatt leverfunksjon som definert Ved Child-Pugh-klassifikasjonen av nedsatt leverfunksjon og 8 personer med normal leverfunksjon. Forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon, uavhengig av alvorlighetsgrad, hadde omtrent 2,4 ganger økning I AUC sammenlignet med normale forsøkspersoner. Tilsynelatende oral clearanceav desloratadin hos personer med mild, moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon var henholdsvis 37%, 36% og 28% av den hos normale personer. En økning i gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for desloratadin hos personer med nedsatt leverfunksjon ble observert. For 3 – hydroksydesloratadin var gjennomsnittlig Cmax og Aucverdier for personer med nedsatt leverfunksjon kombinert ikke statistisk signifikant forskjellig fra personer med normal leverfunksjon.

Kjønn

Kvinnelige forsøkspersoner behandlet i 14 dager med CLARINEX-Tabletterhadde henholdsvis 10% og 3% høyere cmax Og AUC-verdier for desloratadin sammenlignet med mannlige forsøkspersoner. Cmax-og AUC-verdiene for 3-hydroksydesloratadin økte med henholdsvis 45% og 48% hos kvinner sammenlignet med menn.Imidlertid anses disse tilsynelatende forskjellene ikke å være kliniskrelevant.

Rase

etter 14 dagers behandling MED CLARINEX Tabletter var theCmax-og AUC-verdiene for desloratadin henholdsvis 18% og 32% høyere iblacks sammenlignet med Kaukasiere. For 3-hydroksydesloratadin var det en tilsvarende 10% reduksjon I cmax-og AUC-verdier i Svarte sammenlignet medkaukasere. Disse forskjellene anses ikke å være klinisk relevante.

Legemiddelinteraksjon

i 2 kontrollerte crossover kliniske farmakologistudieri friske menn (n=12 i hver studie) og kvinner (n=12 i hver studie) ble desloratadin 7,5 mg (1,5 ganger daglig dose) en gang daglig administrert samtidig med erytromycin 500 mg hver 8. time eller ketokonazol 200 mg hver 12. time i 10 dager. I 3 separate kontrollerte, parallelle gruppe kliniske farmakologistudier har desloratadin i den kliniske dosen på 5 mg blitt administrert samtidig med azitromycin 500 mg etterfulgt av 250 mg en gang daglig i 4 dager (n=18) eller med fluoksetin 20 mg en gang daglig i 7 dager etter en 23-dagers forbehandlingsperiode med fluoksetin(n=18) eller med cimetidin 600 mg hver 12.time i 14 dager(n=18) under steady state til friske mannlige og kvinnelige individer.Selv om det ble observert økte plasmakonsentrasjoner (Cmax og AUC 0-24 timer) av desloratadin og 3-hydroksydesloratadin (Se Tabell 2), var det ingen klinisk relevante endringer i sikkerhetsprofilen til desloratadin, vurdert etter elektrokardiografiske parametere (inkludert korrigert QTinterval), kliniske laboratorietester, vitale tegn og bivirkninger.

Tabell 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere omtrent 210 GANGER AUC hos mennesker ved anbefalt daglig oraldose) eller hos kaniner ved doser opptil 60 mg / kg / dag (estimert desloratadineksponering var omtrent 230 GANGER AUC hos mennesker ved anbefalt daglig dose). I en separat studie ble det observert en økning i preimplantasjonstap og redusert antall implantasjoner og fostre hos hunnrotter ved 24 mg/kg (estimert eksponering for desloratadin og desloratadin metabolitt var ca. 120 GANGER AUC hos mennesker ved anbefalt daglig oral dose).Redusert kroppsvekt og langsom retningsrefleks ble rapportert hos valper ved doser på 9 mg / kg / dag eller mer (estimert eksponering for desloratadin og desloratadin metabolitt var omtrent 50 GANGER ELLER større ENN AUC hos mennesker ved anbefalt daglig oral dose). Desloratadin hadde ingen effekt på pups utvikling av atan oral dose på 3 mg/kg/dag (estimert eksponering for desloratadin og desloratadinemetabolitt var omtrent 7 GANGER AUC hos mennesker ved anbefalt daglig oral dose).

Kliniske Studier

Sesongmessig Allergisk Rhinitt

klinisk effekt Og sikkerhet av Clarinex-D 12 HOURExtended Frisetting Tabletter ble evaluert i to 2-ukers multisenter, randomisertparallelle gruppe kliniske studier med 1248 forsøkspersoner fra 12 til 78 årmed sesongmessig allergisk rhinitt, hvorav 414 fikk CLARINEX-D 12 HOURExtended Frisetting Tabletter. I de 2 studiene ble forsøkspersonene randomisert til å motta eclarinex-D 12 TIMERS Tabletter med Forlenget Frisetting to ganger daglig, CLARINEX Tabletter

5 mg en gang daglig, eller pseudoefedrinetablett med vedvarende frisetting 120 mg to ganger daglig i 2 uker. Flertallet av pasientene var mellom 18 og < 65 år med en gjennomsnittsalder på 35,8 år og var hovedsakelig kvinner (64%). Pasient etnisitet var 82% Kaukasisk, 9% Svart, 6% Hispanic og 3% Asiatisk/otherethnicity. Primær effektvariabel var to ganger daglig reflekterende pasient scoring av 4 nasal symptomer (rhinorrhea, nasal stuffiness/congestion, nasal kløe og nysing) og fire ikke-nasal symptomer (kløe/brennende øyne,rive/vanning øyne,rødhet i øynene, og kløe i ører/gane) på en 4-punkts skala (0 = ingen, 1 = mild, 2=moderat, og 3 = alvorlig). I begge studiene var den antihistaminiske effekten AV CLARINEX-D 12-TIMERS Tabletter Med Forlenget Frisetting, målt ved total symptomscore, unntatt nesetetthet, signifikant større enn pseudoefedrin alene i løpet av 2-ukers behandlingsperiode; og den dekongestante effekten AV CLARINEX-D 12-TIMERS Tabletter Med Forlenget Frisetting, målt ved nasal stuffiness/congestion, var signifikant større enn clarinex (desloratadin alene) i løpet av 2-ukers behandlingsperiode. Primaryefficacy variable resultater fra 1 av 2 studier er vist i Tabell 3.

Tabell 3: Endringer I Symptomer i En 2-Ukers Kliniskprøve Hos Personer Med Sesongmessig Allergisk Rhinitt

Behandlingsgruppe (n)	Gjennomsnittlig Baseline * (SEM)	Endre (%Endring) fra Baseline‡, (SEM)	CLARINEX-D 12 TIMERS Sammenligning Med Komponenter‡ (P-verdi)
Total Symptom Score (Unntatt Nesetetthet)
CLARINEX-D 12 TIMERS Utvidet Utgivelse Tabletter BID (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM=Standardfeil Av Gjennomsnittet * for å kvalifisere ved Baseline var summen av de to-daglige dagbokreflekterende scoreene for de 3 dagene før Baseline og morgenen Før baseline-besøket totaltal ≥ 42 for total nasal symptomscore (summen av 4 nasale symptomer på hemorrhea, nasal stuffiness/congestion, nasal kløe og nysing) og atotalt 35 for total ikke-nasal symptomscore (summen av 4 ikke-nasale symptomer på kløe/brennende øyne, rive/vanne øyne, rødhet i øyne og kløe i ører/gane), Og En poengsum På ≥ 14 for Hver Enkelt Personsymptomer På nasal stuffiness / congestion og rhinorrhea. Hvert symptom ble scoredon en 4-punkts alvorlighetsgrad skala (0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat, 3 = alvorlig). † Gjennomsnittlig reduksjon i score i gjennomsnitt over 2-ukers behandlingsperiode. ‡ sammenligningen av renter vises med fet skrift.

det var ingen signifikante forskjeller i effekten av clarinex – D 12-TIMERS Tabletter Med Forlenget Frisetting på tvers av undergrupper av forsøkspersonerdefinert etter kjønn, alder eller rase.