CIRT

Klinisk Spørsmål

hos pasienter med etablert aterosklerotisk hjertesykdom (TIDLIGERE MI eller multivessel koronar sykdom pluss enten type 2 diabetes eller metabolsk syndrom), reduserer lavdose metotreksat hjertehendelser sammenlignet med placebo?

Bottom Line

hos pasienter med etablert aterosklerotisk hjertesykdom (TIDLIGERE MI eller multivessel koronar sykdom pluss enten type 2 diabetes eller metabolsk syndrom), klarte ikke lavdose metotreksat å redusere det primære endepunktet ikke-fatalt MI, ikke-fatalt slag, sykehusinnleggelse for ustabil angina som førte til revaskularisering eller kardiovaskulær død etter 2,3 år.

Hovedpunkter

Inflammasjon har vist seg å være en årsaksfaktor i utviklingen av aterosklerotisk hjertesykdom. I CANTOS-studien førte selektiv hemming Av Interleukin-1b, en potent aktivator av medfødt immunitet, med det monoklonale antistoffet canakinumab til en reduksjon i kardiovaskulære hendelser blant pasienter med TIDLIGERE HJERTEINFARKT og residualt forhøyet c-reaktivt protein uten å utøve signifikant effekt på lipidnivåer eller blodtrykk. Utbredt bruk av canakinumab er imidlertid begrenset av høye kostnader og manglende erfaring med klinisk bruk. I motsetning er metotreksat et billig, mye brukt immunosuppressivt middel med lang oversikt over sikker bruk blant pasienter med revmatisk sykdom, noe som representerer en mulig alternativ metode for å oppnå modulering av betennelse for å redusere kardiovaskulære hendelser hos pasienter med etablert aterosklerotisk hjertesykdom.

CIRT-studien (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) i 2018 randomiserte 4786 pasienter med enten lavdose metotreksat (15-20 MG en gang i uken) eller placebo. Median 2.3 år (etter avsluttet studie tidlig på grunn av manglende effekt) var det ingen forskjell i det primære endepunktet ikke-fatalt HJERTEINFARKT, ikke-fatalt slag, sykehusinnleggelse for ustabil angina som førte til revaskularisering eller kardiovaskulær død (4,13 per 100 personår med metotreksat versus 4,31 per 100 personår med placebo). Etter 8 måneder var det ingen merkbar reduksjon fra baseline i inflammatoriske markører, inkludert c-reaktivt protein, interleukin-1b eller interleukin 6 med metotreksatbehandling. Det var en beskjeden økning i forekomsten av cytopenier, forhøyede leverfunksjonstester og ikke-basalcelle hudkreft hos pasienter randomisert til metotreksat.

i sammendraget antyder CIRT-studien ingen fordel for bruk av lavdose metotreksat hos pasienter med etablert aterosklerotisk hjertesykdom, og heller en beskjeden, men signifikant økning i bivirkninger, inkludert ikke-basalcelle hudkreft. Av notatet, i motsetning TIL CANTOS, innmelding I CIRT ikke krever en residually forhøyet c-reaktivt protein nivå, og median nivå ved innmelding var relativt lav på 1.6 mg / L; dermed kan mangel på nytte ha vært relatert til inklusjon av pasienter med begrenset inflammatorisk aktivitet til målet. Gitt mangel på signifikant reduksjon i surrogatmarkører for inflammatorisk aktivitet med metotreksat, er det fortsatt mulighet for at en mer effektiv dose kan ha hatt nytte, selv om dette ville kreve ytterligere dedikert studie. Alternativt er det mulig at nedstrømsmålene for metotrexat ganske enkelt ikke er kritiske for den inflammatoriske komponenten av aterosklerotisk sykdomsprogresjon.

Retningslinjer

Per November 2018 er det ikke publisert noen retningslinjer som gjenspeiler resultatene av denne studien.

Design

• multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert
• N=4786
  • Lavdose metotreksat (N=2391)
  • Placebo (N=2395)
• Innstilling: 417 sentre I Nord-Amerika
• Påmelding: 4. April 2013-13. Mars 2018
• median oppfølging: 2,3 år
• Analyse: Intention-to-treat
• Primært Utfall: Ikke-fatalt HJERTEINFARKT, ikke-fatalt slag, sykehusinnleggelse for ustabil angina som fører til revaskularisering, kardiovaskulær død

Befolkning

Inklusjonskriterier

• alder ≥ 18 år
• Hjerteinfarkt i fortiden og/eller multivessel koronar sykdom ved angiografi
• type 2 diabetes og/eller metabolsk syndrom
• fullførte alle planlagte revaskulariseringsprosedyrer
• medisinsk stabil i 60 dager fra indeks mi, kirurgisk Prosedyre Eller Annen Signifikant Sykdom

Eksklusjonskriterier

• kronisk leversykdom
• Kronisk inflammatorisk tilstand som lupus eller revmatoid artritt, ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom
• kronisk infeksjonssykdom
• Interstitiell lungesykdom eller lungefibrose
• Myeloproliferativ sykdom de siste 5 årene
• HIV-positiv
• Krav eller intoleranse overfor metotreksat
• tidligere ikke-basalcellemalignitet eller behandling av lymfoproliferativ sykdom innen 5 år
• krav til bruk av legemidler som endrer folatmetabolismen
• Tidligere alkoholmisbruk Eller uvilje mot å begrense forbruket til mindre enn 4 drinker per uke
• kvinner i fertil alder (selv om de bruker oral prevensjon) eller intensjon om å amme
• Menn som planlegger å bli far i løpet av studieperioden eller er villige til å bruke prevensjon
• forventet Levealder < 3 år eller usannsynlig å etterkomme utprøvers vurdering
• Kronisk bruk av oral eller iv steroidbehandling eller andre immunsuppressive eller biologiske responsmodifiserende midler
• tidligere hepatitt b eller c
• kronisk perikardeffusjon, pleural effusjon eller ascites
• NYHA klasse IV hjertesvikt

Baseline Karakteristika

fra placebogruppen.

• Demografi: alder 66,0 år, kvinne 18,2%, ikke-hvit 20,9%
• Komorbiditet: røyker 11,3%, BMI 31,3, HTN 90,6%, HX MI 60,9%, multivessel koronar sykdom 39,1%, DM 34,4%, metabolsk syndrom 32,6%, CHF 13,9%, hx pci 59,3%, hx cabg 43,1%, familiehistorie Med Tidlig Cad 25,3%
• medisiner: acei/arb 72,0%, statin 85,7%, betablokker 79,5%, PLATEHEMMENDE 85,8%
• biomarkører: totalt kolesterol 140,9, ldl 68,0, hdl 41,0, hscrp 1.50, IL-1B 1.46, IL-6 2.30, a1c 6.5

Intervensjoner

• Pasienter randomiserte 1: 1 til lavdose metotreksat eller tilsvarende placebo
• Kvalifiserte pasienter gjennomgikk åpen innkjøringsfase som varte i 5-8 uker hvor de fikk 1 mg oral folsyre daglig, sammen med oral metotreksat en gang ukentlig i doser som økte sekvensielt FRA 5 MG TIL 10 MG TIL 15 MG.
  • Pasienter som opplevde bivirkninger eller unormale laboratorieverdier under innkjøringsfasen ble ekskludert
  • Pasienter som tolererte 15 MG dose uten bivirkninger eller unormale laboratorieverdier i to påfølgende uker gikk videre til randomisering
• Randomisert stratifisert etter sted, type indekshendelse, tid siden indekshendelse og status med hensyn til risikofaktorer
• alle pasientene tok folsyre 1 MG daglig
• ved 4 måneder ble studiedosen økt til 20 MG ukentlig (eller tilsvarende placebo)
• en datastyrt algoritme (basert på nivåer av sentralt målte laboratorieverdier og rapporterte symptomer, vurdert hver 2.måned) ble brukt til å justere dosen av studielegemidlet på en standardisert måte

Utfall

Sammenligninger er lavdose metotreksat versus placebo

Primære Utfall

IKKE-Fatalt HJERTEINFARKT, ikke-fatalt slag, sykehusinnleggelse for ustabil angina som krever revaskularisering 201 (4,13%) vs. 207 (4,31%); hr 0,96 (95% ki 0,79-1,16); p = 0,67

sekundære utfall

Død Uansett Årsak 96 (1,80%) vs. 83 (1,55%); hr 1,16 (95% Ki 0,87-1.56) primært endepunkt eller enhver koronar revaskularisering 278 (5,86%) vs. 288 (6,15%); HR 0,95 (95% KI 0,81-1,12) Sykehusinnleggelse for kongestiv hjertesvikt 48 (0,95%) vs. 53 (1,06%); HR 1,06 (95% KI 0,60-1,31) Ikke-Fatalt MI 113 (2,29%) vs. 114 (2,32%); hr 0,99 (95% ki 0,76-1,29)

sikkerhetsresultater

ALVORLIG BIVIRKNING 569 (13,5/100 personår) vs. 549 (13,0/100 personår); p = 0,52 ENHVER KREFT 52 (1,03/100 personår) Vs. 30 (0,60/100 personår); p = 0,02 forhøyet alat 49 (0,97/100 personår) vs. 17 (0,34/100 PERSONÅR); P < 0,001 Leukopeni 241 (5,14/100 personår) vs. 172 (3.63/100 person-yr); p < 0.001

Undergruppeanalyser

• det var ingen signifikante interaksjoner i henhold til type indekshendelse, tid siden indekshendelse, status med hensyn til diabetes eller metabolsk syndrom på tidspunktet for påmelding, tid brukt registrert i studien, eller nivåer av baseline høysensitiv c-reaktivt protein

Kritikk

• innkjøringsfase som varer 5-8 uker redusert generaliserbarhet, da bare pasienter Som Er Kjent For Å Tolerere Metotreksat-Initiering Ble Inkludert I Studien
• manglende reduksjon i inflammatoriske markører etter 8 måneder med administrert dose av metotreksat utelukker ikke muligheten for at en mer effektiv dose kan resultere i suppresjon av inflammatorisk aktivitet og reduksjon i kardiovaskulære utfall
• I Motsetning TIL CANTOS, var det ikke behov for forhøyede inflammatoriske markører ved studiestart, og median hsCRP ved inklusjon var derfor lav (1,6 mg/L versus 4,2 mg/L I CANTOS). Dermed kan mangel på gjenværende inflammatorisk aktivitet hos mange inkluderte pasienter ha bidratt til manglende observert effekt av metotreksat.

Finansiering

• Studie støttet av NHLBI