nylig arbeid fra flere grupper har styrket de stadig voksende funksjonelle koblingene MELLOM DNA damage response (DDR) og CILIOGENESE. Gitt at BÅDE DDR og primær ciliogenese er stressresponsmekanismer som er uløselig knyttet til cellesyklusen( se nedenfor), er disse funnene kanskje ikke for uventede i sammenheng med deres biologiske funksjon. Videre kan centrioler, som kan bidra til å styre genomstabiliteten i prolifererende celler gjennom riktig mikrotubuliorganisasjon og nøyaktig kromosomsegregering, også danne den basale kroppen av primære cilia i hvilende celler. Imidlertid er defekter I DDR / genom stabilitetsfaktorer tradisjonelt forbundet med arvelige kreft-predisponerende sykdommer syndromer, mens pasienter med ciliopatier ikke har økt risiko for kreftutvikling. Dette gjør nylige funn at mutasjoner i NOEN DDR-proteiner er årsakssammenheng for en delmengde av humane ciliopatier, desto mer spennende. Følgende avsnitt vil derfor gi en kort oversikt over de nylig oppdagede genetiske og funksjonelle koblingene MELLOM DDR og ciliogenese. Vi fremhever viktige proteiner identifisert til dags dato som har to roller i disse biologiske prosessene.
DNA-skaderesponsen og genomstabiliteten
DNA i celler skades daglig fra både eksogene kilder, F. eks. UV-stråling fra solen eller kreftfremkallende stoffer i tobakksrøyk, og fra endogene kilder, f. eks. metabolske biprodukter, feil introdusert UNDER DNA replikasjon, eller ved kromosom segregering defekter under mitose . For å opprettholde genomisk integritet og for å minimere akkumulering av potensielt pro-mutagene lesjoner i genomet, har sofistikerte molekylære mekanismer utviklet seg for å løse de mange daglige lesjonene som kan oppstå i en celle, f. EKS. DNA-brudd (enkelt-og dobbeltstrenget), base-og sukkerskader PÅ DNA-ryggraden, DNA-og DNA-proteinkryss-koblinger, basepar-feilmatcher innlemmet under DNA-replikasjon og alkyleringsskader på forskjellige STEDER I DNA . Disse prosessene involverer høyt spesialiserte sett med proteiner og veier som formidler deteksjon og reparasjon av spesifikke lesjoner, men har ofte overlappende funksjoner mellom DE mange FORSKJELLIGE DNA-reparasjonsveiene . Deteksjon OG etterfølgende reparasjon AV DNA-skade koordineres med cellesyklusen gjennom en rekke komplekse regulatoriske og tilbakekoblingsmekanismer kjent kollektivt som cellesykluskontrollpunkter . Slike kontrollpunkter kan aktiveres på ulike stadier av cellesyklusprosessen for å gi TID TIL DNA-lesjoner som skal løses før de går videre til neste stadium av cellesyklusen . Dette er viktig for å opprettholde genomets sekvensintegritet, da manglende gjennomføring av denne prosessen kan føre til at potensielle pro-mutagene lesjoner blir ‘faste’ under replikasjon og videreført til datterceller under mitotisk segregering av kromosomene . Hvis skaden på genomet er utenfor en celles evne til å tilstrekkelig reparere den, utløses celledødsmekanismer som virker som en endelig feilsikker for å forhindre forplantning og passasje av potensielt pro-mutagene lesjoner til datterceller . Samlebetegnelsen for deteksjon og etterfølgende reparasjon av potensielt pro-mutagene DNA-lesjoner er «DNA damage response» (DDR), som sammen med pro-apoptotiske mekanismer virker som en kritisk barriere for utvikling av kreft . Betydningen av en intakt DDR i bekjempelse av tumorgenese er kanskje best demonstrert av de mange humane kreft-predisponerende sykdomssyndromer som er en konsekvens av underliggende mutasjoner i DDR-faktorer . I tillegg er det godt etablert at det er økt risiko for enten bryst-eller kolorektal kreft hos personer med mutasjoner i spesifikke DDR-faktorer, f. EKS. BRCA1 / 2 og MSH2, MSH6 etc. . Mutasjoner i gener som koder for EN mengde DDR-faktorer kan også føre til en rekke andre menneskelige arvelige eller sporadiske lidelser med flere overlappende kliniske fenotyper . Den vanligste overlappende kliniske egenskap forbundet med mutasjoner i slike faktorer er medfødt microcephaly, potensielt på grunn av defekter i neurogenesis under utvikling embryo . Den raske celleutvidelsen som finner sted under denne prosessen er utsatt FOR DNA-skade, og krever også nøyaktig asymmetrisk celledeling. Som sådan har mutasjoner i proteiner som har viktige funksjoner I DNA-replikasjon, DNA-reparasjon, sentrosomvedlikehold, mikrotubuliregulering og mitose vist seg å være årsak til flere humane mikrocefaliske lidelser (se Tabell 1 for noen eksempler).
DDR-faktorer og sentrosomer
sentrosomet fungerer som det viktigste stedet for mikrotubulikjerneasjon og organisering i både interfasiske og mitotiske celler, og danner grunnlaget for basallegemet under ciliogenese (se nedenfor). Den består av to ortogonalt plasserte, sylindrisk formede strukturer kjent som centrioler, som er omgitt av en elektrontett matrise kalt pericentriolar materialet (PCM) og fungerer som et organisert stillas som letter proteinrekruttering til sentrosomet. Forbundet MED PCM er mange partikler kalt centriolare satellitter, som inneholder mange komponenter AV PCM og andre sentrosomale proteiner . Dannelsen, modningen og dupliseringen av sentrosomer reguleres i samklang med cellesyklusen . Som sådan, defekter i cellesyklusprogresjon, f. eks. etter induksjon AV DNA-skade, kan føre til endringer i sammensetning og arkitektur av centriolar satellitter og gi opphav til sentrosom duplisering feil . Ettersom duplisering av sentrosomer oppstår under g1 / S-fasene i cellesyklusen, kan celler som opplever vedvarende DNA-skade og kontrollpunktaktivering og / eller replikasjonsspenning som forlenger tiden brukt I S-fase, gi opphav til unormal sentrosomduplikasjon kalt supernumerære sentrosomer . I tillegg ble det nylig vist at noen centriolare satellitter danner et interaktom sammen med sentrosomale proteiner for å fremme CDK2-aktivitet og effektiv centriolar duplisering .
Gitt de viktige rollene til sentrosomet i cellen og funksjonell overlapping med DDR (se ovenfor), er det kanskje ikke så overraskende at defekter i sentrosomassosierte faktorer som fungerer i DDR-prosesser, gir opphav til en rekke menneskelige arvelige lidelser som inkluderer flere mikrocefaliske lidelser og ciliopatier (Tabell 1). Dette inkluderer eksempler på klinikopatologisk overlapping mellom ciliopati og microcephaly pasienter, samt mutasjoner i mikrotubuli-regulerende protein CENPF som er forbundet med både ciliopati og microcephaly lidelser . I tillegg er det en langvarig forbindelse mellom supernumerære sentrosomer, genom ustabilitet og kreftutvikling og / eller progresjon, siden supernumerære sentrosomer er et vanlig kjennetegn for kreftceller . En funksjonell konsekvens av unormalt sentrosomnummer i sammenheng med kreft ble nylig fremhevet av demonstrasjonen at sentrosomforsterkning kan føre til celleadhesjonsendringer som kan bidra til å drive de invasive fenotypene forbundet med metastaserende kreftceller . Det er imidlertid interessant å merke seg at selv gitt den doble rollen til mange sentrosomassosierte proteiner innen ciliogenese (Tabell 1), og at cilia-assosierte signalveier ofte er dysregulert i kreft, er det ikke en åpen sammenheng mellom ciliopati og kreftrisiko (diskutert nedenfor).
Funksjonelle koblinger mellom DDR og sentrosomer har tidligere blitt utledet av sentrosomal lokalisering av FLERE DDR-faktorer, inkludert DNA-reparasjonsproteinene BRCA1, BRCA2, PARP1 OG NBS1; DDR-signaleringskinasene ATM, CHK1 OG CHK2; og cellesykluskontrollpunktet OG transkripsjonsregulatoren TP53 . Det må imidlertid bemerkes at antistoffkryssreaktivitet i disse studiene ikke kan utelukkes uten grundig reagensvalidering . Mer overbevisende mekanistisk innsikt i biologisk funksjon kommer fra observasjonen At e3 ubiquitin ligase BRCA1 ubiquitylates gamma-tubulin ved sentrosomer, noe som er viktig for å begrense sentrosom over-duplisering under s og G2 faser av cellesyklusen som i sin tur er regulert AV NBS1 og OPPSTRØMS DDR-assosiert kinase ATR . DDR-effektorkinasen CHK1 ble opprinnelig rapportert å lokalisere til sentrosomet, men dette ble senere bestemt å være gjennom en ikke-spesifikk interaksjon mellom CHK1-antistoffet som kryssreagerer med det sentrosomale proteinet CCDC151 . Det er derfor foreløpig ikke klart hvordan CHK1 kan bidra til mekanismen for sentrosomforsterkning VED NBS1-og BRCA1-funksjoner som begge er i stand til å aktivere CHK1 som respons PÅ DNA-skade og / eller replikasjonsspenning . IMIDLERTID HAR CHK1-funksjonen siden vist seg å være viktig for å regulere utvidelse AV PCM , en prosess som har vist seg å påvirke veksten av dattercentrioler . I tillegg KAN CHK1 sammen med det sentrosomale proteinet MCPH1 (Tabell 1) kontrollere mitotisk oppføring . Interessant, endringer I MCPH1 uttrykk har vært assosiert med både bryst og eggstokkreft klasse, som kan være en konsekvens av økt celledeling i høyere grad svulster . Endringer i enten sentriol duplisering I s-fase PÅ GRUNN AV PCM ekspansjon eller upassende celle syklus timing kan derfor være mekanismer som endringer I CHK1 funksjon kan påvirke sentrosom integritet, selv om videre studier for å løse disse problemene er helt klart nødvendig.
Interaksjoner mellom sentrosomassosierte og DDR-proteiner kan også forekomme som respons på eksogent stress. For eksempel er det sentrosomale og ciliogenesefremmende proteinet CEP164 (Tabell 1) fosforylert av DDR-assosierte kinaser ATM og ATR som respons på flere gentoksiske påkjenninger der det bidrar til å etablere Et g2/M skadekontrollpunkt og regulere celledeling prosesser . CEP164 har også vist seg å re-lokalisere til STEDER MED UV-indusert skade, og er nødvendig for effektiv cellulær respons PÅ UV-indusert DNA-skade . Det er imidlertid foreløpig ikke klart om DETTE er en spesifikk respons PÅ UV, eller en mer generell respons på replikasjonsblokkerende lesjoner og / eller induksjon av p38-medierte stresssignaleringsveier. Det er interessant å merke seg at kjernen centriolar faktor centrin 2 har både centriolar lokalisering og en stor kjernekomponent. Sistnevnte reagerer funksjonelt PÅ UV-indusert DNA-skade og samhandler fysisk med XPC for å fremme effektiv reparasjon AV UV-induserte DNA-lesjoner . Nylige studier tyder på at ATM også kan fungere som en allsidig proteinkinase under cytoplasmatiske signalprosesser, og ATM kan derfor ha en «ikke-kanonisk DDR» ciliary rolle som opprettholder genomstabilitet og medierer cellulære responser på forskjellige andre cellulære påkjenninger. Faktisk er det en rekke sentrosomassosierte proteiner som er kjent eller spådd in vivo substrater AV DDR-assosierte kinaser ATM, ATR og DNA-PKcs, som inkluderer sentrosomale og ciliære proteiner som ninein, PCM1 og INPP5E . Et annet eksempel på et sentrosomprotein som er et direkte substrat FOR DDR-kinaser ER CEP63 (Tabell 1), som fosforyleres AV ATM og ATR for å fremme mitotisk spindelmontering , og har vist seg å regulere sentriolduplikasjon, potensielt gjennom sentrosomal CDK-aktivitet . Men i motsetning TIL CEP164, er en direkte rolle FOR CEP63 i cellulær respons PÅ DNA-skade ennå ikke klarlagt. I tillegg, selv om det ikke er en direkte tilknyttet DDR-kinase, regulerer Kinase Aurora A mitotisk inngang og utgang samt cilium demontering . En Av Aurora A ‘ s substrater er den mitotiske kinasen PLK1 som også kan fremme cilia demontering og har vist seg å fungere i cellesyklus kontrollpunktgjenoppretting etter DNA-skade . I samsvar med disse funnene er arbeid fra flere grupper som knytter APC, som koordinerer mitotisk progresjon som respons PÅ DNA-skade og replikasjonsspenning, til ciliogenese . Endelig har vi nylig vist at noen centriolare satellittproteiner har to roller i å fremme ciliogenese og forhindre akkumulering AV DNA-skade i cellen .
eksemplene som er uthevet her (Se Tabell 1 for flere eksempler) viser både fysiske og funksjonelle interaksjoner mellom DDR-sentrosomale proteiner, hvorav mange kontrollerer ciliogenese. Flertallet av samspillet mellom DDR og sentrosomproteiner innebærer enten å regulere sentrosom duplisering gjennom cellesyklusen, eller regulere nøyaktig timing av mitotisk oppføring gjennom spindelpollegemet. En slik krysstale mellom disse prosessene kan derfor være viktig for å drive trofast celledeling under tidlig utvikling, som vist ved eksemplet på mikrocefaliske lidelser, og kan også være knyttet til ukontrollert celledeling under tumorprogresjon og / eller utvikling. Videre avklaring av den funksjonelle forbindelsen mellom disse cellulære prosessene bør gi ny innsikt i en rekke menneskelige arvelige og sporadiske lidelser (Tabell 1).
den cellulære rollen til pattedyrcilia
Primære cilia er mikrotubulebaserte organeller som fornemmer og transduserer ekstracellulære signaler på Mange celletyper under g1 / G0-fasen av cellesyklusen . Cilia har en kompleks ultrastruktur med compartmentalization av molekylære komponenter som kombinerer i funksjonelle moduler. Tapet eller mutasjonen av disse komponentene kan forstyrre ciliaryfunksjoner som kontroll av proteininngang og utgang fra cilium, regulering av signaleringskaskader og kontroll av cellesyklusen. Spesielt har ciliary overgangssonen blitt foreslått som et knutepunkt som medierer og integrerer parakrin signalering under embryonisk utvikling og vevsmorfogenese, inkludert SHH, WNT og Notch signaleringsveier . En felles mekanisme for å regulere disse banene synes å være diskret compartmentalization av signalkomponenter til cilium. Som et paradigme for andre veier, smo, co-reseptoren og transduseren FOR SHH, translokerer inn i OG aktiverer DERETTER GLI transkripsjonsfaktorer i cilium . Kanonisk WNT / β-catenin-signalering er også begrenset av compartmentalization Av WNT-signalkomponenten Jouberin, som sikrer translokasjonen av β-catenin bort fra kjernen og inn i cilium . I sin tur foreslås Notch signalering å være en modulator av ciliary SHH signalering ved å regulere ciliary translokasjon Av Smo . Mer nylig har signalveiene mTOR, Hippo , TGFß og PDGF vist seg å være regulert gjennom ciliaryavhengige mekanismer, med ulike konsekvenser for celleproliferasjon og størrelse, differensiering, autofagi, apoptose og tumorigenese. Det er for tiden uklart i hvilken grad noen av de ciliaryrelaterte signalveiene modulerer DDR, selv om en nylig studie har antydet At Notch1-reseptoren binder seg til og negativt regulerer aktiviteten til DDR-assosiert kinase-ATM, og kan være en del av et interaktom med andre DDR-assosierte faktorer . Det vil derfor være interessant å avgjøre hvilken effekt ytterligere forbindelser Mellom Notch1-reseptoren og ATM har på ciliogenese. Fra disse studiene kobler de rapporterte forbindelsene mellom sentrosomale og ciliære proteiner med DDR prosessene for ciliumbiogenese og demontering med mitotisk og s-fase kontrollpunktsveier som overvåker feil I DNA-replikasjon og kromosomoverføring. Forstyrrelsen av disse ciliaryprosessene kan derfor tillate dysregulert celleproliferasjon, et kjennetegn for alle kreftformer. Omvendt har nyere arbeid ført til den økende anerkjennelsen om at endringer av replikasjonstiming og progresjon, som fører til replikasjonsspenning og aktivering av DDR, er trekk ved noen nyreciliopatier .
Systembiologiske tilnærminger har avslørt en utbredt rolle for spliceosomproteiner og andre mRNA-prosesseringsfaktorer for å forhindre DNA-skade, som i noen tilfeller ble forårsaket av avvikende RNA-DNA-strukturer . Mange av de samme spliceosom-og mRNA-behandlingskomponentene, inkludert de muterte i arvelige former for retinal degenerasjonstilstand retinitis pigmentosa, ble også identifisert i en nylig revers genetikkskjerm for gener og veier som regulerer ciliogenese . Tap av primære cilia har også blitt observert i svulster av mange kreftformer, inkludert brystkreft og nyrecellekarcinomer , noe som gir forslag om at cilium kan være en «tumor suppressor organelle». For eksempel kan familiær adenomatøs polyposis (FAP eller Gardner syndrom), en arvelig Wnt-avhengig kreft, medieres av en ciliaryavhengig mekanisme . Imidlertid forblir de mekanistiske detaljene for å forklare disse observasjonene ukjente, så det er uklart om cilia tap bidrar til eller bare er en konsekvens av nukleare hendelser av replikasjonsspenning og aktivert DDR.
det er også viktig å forstå at signalveier har flere roller i å opprettholde normal voksenvevshemostase som er forskjellig fra utviklingssignalering under embryogenese. Rollen av primær cilia i utviklingsmessig SHH-signalering er godt etablert, men denne banen regulerer også overlevelse og spredning av vevsprogenitor og stamcellepopulasjoner . Disse mitogene rollene kan forklare hvorfor unormal aktivering av DEN kanoniske SHH-signalveien, enten ved å aktivere mutasjoner i banekomponenter eller ved ligandproduksjon i en autokrin mekanisme, predisponerer for kreft i mange forskjellige vev, inkludert medulloblastom, glioblastom og basalcellekarsinom . Hvorvidt primær cilia er avgjørende for de mitogene rollene TIL SHH, er for tiden uklart. For eksempel reduseres tumorgenese forårsaket av aktiverende mutasjoner i SHH co-reseptor Smo hvis cilia ableres, mens cilia tap økte tumorgenese forårsaket av aktivert GLI2, en transkripsjonell effektor av SHH-signalering . De komplekse mitogene rollene TIL SHH gir imidlertid en forklaring på hvorfor det ikke er noen åpenbar økning i kreftforekomsten hos ciliopatipasienter.
Emerging genetiske og funksjonelle koblinger mellom DDR og primære cilia
det har nylig blitt vist at i prolifererende celler blir flere centriolare satellittproteiner re-strukturert etter eksogene spenninger SOM UV som i sin tur undertrykker hemmende signaler og letter ciliogenese . På samme måte kan stressindusert autofagi påvirke sammensetningen av sentriolære satellitter for å fremme ciliogenese . Omvendt bidrar stresssignalering gjennom primærcilium til å regulere autofagi ved å fremme dannelsen av autofagosomet . Vi har også vist at noen centriolare satellittproteiner virker for å fremme ciliogenese samt genomstabilitet, noe som delvis kan være gjennom regulering av sammensetningen av sentrosomet og sentriolduplikasjon gjennom CDK2-aktivitet . Stresssignaler som kommer FRA DNA-skade kan være enten intra – eller intercellulære gjennom en rekke mekanismer som involverer celle-celle kontakter og / eller ekstracellulær signalering kollektivt kjent som ’tilskuer effekter’. Samspillet MELLOM DDR og primære cilia kan derfor innebære både interne funksjonelle interaksjoner mellom DDR og centriolare/basale kroppsproteiner, samt eksterne signaler fra naboceller. De siste årene har man sett nye funksjonelle koblinger mellom autofagi og DDR, hvor autofagi letter cellens skjebne etter DNA-skade og bidrar også til å forhindre genomstabilitet for å bekjempe tumorgenese . Interessant nok kan autofagi-prosesser også reagere PÅ DNA-skadeinduserte tilskuer-effekter, noe som letter både intra-og intercellulær stresssignalering. Dette komplekse samspillet mellom disse cellulære stress-responsive mekanismene har potensielle implikasjoner for ciliopatier og mikrocefaliske lidelser, så vel som for kreft .
i tillegg til eksemplene ovenfor som viser fysiske og funksjonelle forbindelser mellom DDR og sentrosomale proteiner, har arbeid fra flere grupper avdekket direkte genetiske og funksjonelle forbindelser MELLOM DDR og ciliogenese (Tabell 1, 2). Som nevnt ovenfor er det pro-ciliogenese sentrosomale proteinet CEP164 regulert AV DDR-kinaser og fremmer cellulære responser på UV-indusert DNA-skade . Mer nylig ble homozygote recessive mutasjoner I CEP164 vist å være årsaks for en undergruppe av nephronophthisis-relaterte ciliopatier, med mutante sebrafiskmodeller som viser både ciliopati fenotyper og ineffektive responser PÅ DNA-skade . Videre viste denne studien også AT NPHP10 (OGSÅ kjent SOM SDCCAG8), som vanligvis ligger ved sentrosomer , re-lokalisert til nukleare foci som respons PÅ DNA-skade, og en etterfølgende studie har antydet at mangel PÅ NPHP10 (enten i cellemodeller eller i celler avledet fra knock-out mus) fører til forhøyede nivåer AV DNA-skade og cellesykluskontrollpunktaktivering . I samsvar med en etablert funksjonell rolle for NOEN AV NEK-kinase-familiemedlemmene i BÅDE DDR og ciliogenese, ble det nylig rapportert at ciliopati-assosiert kinase NEK8 (Tabell 1) er viktig for å kontrollere cellulære responser på replikasjonsspenning gjennom DDR-kinase ATR og begrense CDK-aktivitet for å undertrykke DNA-brudddannelse . Hva er mer overraskende, gitt de ikke-overlappende kliniske fenotyper AV NEK8-assosiert ciliopatier og ATR-assosiert Seckel syndrom pasienter, er at celler som uttrykker en ciliopathy-assosiert kinase mutant NEK8 hadde en økning I DNA-skade og celle syklus defekter, og at nyrene AV NEK8 mutant mus akkumulert DNA-skade . Videre har det sentrosomale proteinet CEP290, mutert i en rekke ciliopatier inkludert Joubert syndrom, også vært involvert i reguleringen AV DNA-replikasjonsstress og DDR (Tabell 1), noe som tyder på at kronisk replikasjonsstress kan være en sentral driver i utviklingen av noen ciliopatier . I likhet MED NEK8-studien hadde celler som uttrykte mutant CEP290 også upassende CDK-aktivitet. Vevsspesifikt replikasjonsstress i visse genetiske bakgrunner kan derfor være en vanlig mekanisme som driver utviklingen av en delmengde av ciliopatier, og antyder AT CDK kan være et potensielt terapeutisk mål for slike sykdommer .
det er interessant at den samme studien som identifiserte cep164-mutasjoner som forårsaker for en delmengde av nephronophthisis-relaterte ciliopatier også identifiserte forårsakende mutasjoner I MRE11 (Tabell 2). MRE11 interagerer støkiometrisk med RAD50 OG NBS1 (danner det såkalte MRN-komplekset) for å lette viktige funksjoner I DNA-reparasjonsprosesser . Spesielt gir kimlinjemutasjoner i ENTEN NBS1 eller MRE11 opphav til henholdsvis Kreft-predisponerende arvelige lidelser Nijmegen-bruddsyndrom og ATAKSI-telangiektasilignende lidelse (altd). VIDERE har MRE11 vist seg å fungere som en barriere mot tumorgenese, og arvelige heterozygote mutasjoner I MRE11, NBS1 eller RAD50 er forbundet med en lav-intermediær penetransrisiko for brystkreft . Det er foreløpig uklart hvordan eller hvorfor spesifikke mutasjoner I MRE11 spesielt kan gi opphav til ciliopatier. Dette reiser interessante spørsmål om mutasjoner i andre medlemmer av det SENTRALE DDR-assosierte MRN-komplekset (MRE11-RAD50-NBS1), mutasjoner som forårsaker arvelige kreftsyndrom, også kan være årsak til andre nyre-retinale ciliopatier. Kanskje enda mer overraskende var den nylige oppdagelsen at mutasjoner I Fanconi Anemi og kreft-assosiert nuklease FAN1 (Tabell 2; ) kan være årsak til en undergruppe av karyomegalic interstitiell nefritt-type ciliopathies . Da dette enzymet er involvert i reparasjon AV DNA-lesjoner som blokkerer DNA-replikasjon, foreslo studien at defekt nukleaseaktivitet i visse organer kunne drive cellulær senescens etter økt eksponering for gentoksiner (kanskje som følge av økt aktiv metabolisme). Dette kan være et lignende scenario som det foreslåtte økte replikasjonsstresset observert i nyrene til både cep290 og NEK8-mangelfulle mus (se ovenfor). SELV om DETTE kan være en mekanisme HVOR FAN1-mutasjoner kan gi opphav til ciliopatier, kan den underliggende biologien være mer komplisert, spesielt gitt at fenotyper assosiert med karyomegalisk interstitiell nefritt-type ciliopatier ikke er tydelige hos pasienter med Fanconi-anemi (FA). Slike fenotypiske avvik kan også delvis skyldes redundansen i banene som fungerer for å løse dna-replikasjon-hemmende lesjoner .
i tillegg til disse genetiske studiene har flere grupper også avdekket funksjonelle koblinger til ciliogenese for proteiner som tradisjonelt er forbundet med DDR. Et eksempel på dette er det nylige funnet at ATR lokaliserer til basallegemet i musefotoreceptorceller (Tabell 2), og er viktig for ciliogenese under utviklingsøyet . ATR er også nødvendig for ciliaryrelatert Sonisk pinnsvin signalering in vitro og in vivo, men ser ut til å være stort sett unnværlig for ciliogenese, i en rolle som er forskjellig fra DENS funksjon I DDR og replikering . Et annet funn er at mutasjoner I DNA replikasjon lisensiering faktorer SOM ORC1 (Tabell 2), var årsak til microcephalic lidelse Meier-Gorlin syndrom (MGS) og ble også vist å påvirke ciliogenesis gjennom svekket SHH signalering . AAA-atpase-proteinet VCP/p97, som regulerer lokaliseringen av FLERE DDR-faktorer ved DNA-skadesteder , har vist seg å være nødvendig for ciliogenese (Tabell 2), når DET kan utføre lignende funksjoner ved regulering Av e3-ligasemediert ubiquitylering av proteiner ved basallegemet . Endelig har proteinet ATMIN , en bindende partner av NØKKEL DDR kinase ATM og også viktig for cellulære responser på replikasjonsspenning, også vist seg å være viktig for ciliogenese under morfogenese av både lungene og nyrene i å utvikle mus gjennom sin evne som transkripsjonsfaktor for å regulere WNT-signalering . Samlet viser disse studiene både genetiske og funksjonelle koblinger mellom DDR og ciliogenese (Tabell 2).
humant primærcilium og kreft
I Motsetning til disse nylige funnene som involverer DDR-assosierte faktorer i humane ciliopatier, er den generelle observasjonen at økt risiko eller forekomst av kreft ikke generelt er forbundet med humane ciliopatier. Unntakene er Birt-Hogg-Dubé syndrom og Von Hippel-Lindau syndrom som begge er arvelige nyrekreftlidelser med noen kliniske trekk ved ciliopatier . Videre, selv om pasienter med polycystisk nyresykdom har godartede nyrecyster som følge av en celleovervoksningsfenotype, har de ikke økt risiko for å utvikle kreft, og kan faktisk ha en samlet redusert kreftrisiko sammenlignet med ikke-berørte individer . Det er ikke klart hvorfor dette kan være tilfelle, men det har blitt antydet at en sammenfallende økt forekomst av celledød gjennom enten apoptotiske og / eller autofagimekanismer kan bidra til å redusere kreftrisiko hos berørte individer. Et lignende fenomen er rapportert for genetisk reduksjon AV ATR-aktivitet som begrenser tumorveksten Av P53-mangelfulle tumorer hos mus, selv om det er rapportert en økt risiko for kreft hos Noen Pasienter Med Seckel syndrom, der minst en av disse har en årsaksmessig genetisk defekt i atr-genet . Interessant har det nylig blitt foreslått at økt replikasjonsspenning, som ligner det som ofte ses i kreft på grunn av onkogenaktivering, er en fenotype assosiert med en delmengde av ciliopatier, som CEP290-assosiert Joubert syndrom . Det kan derfor være nødvendig med en viss grad av toleranse for økt replikasjonsspenning for å drive frem flere tumourigene fenotyper assosiert MED DDR-relaterte sykdommer, som ikke er valgt under utviklingen av de fleste humane ciliopatier.
studiene kort uthevet her gir overbevisende bevis på stadig voksende genetiske og funksjonelle koblinger mellom DDR og ciliogeneseveier. Avvikene mellom FENOTYPENE AV DDR-assosierte kreft-predisponerende syndromer og ciliopatier (Tabell 1, 2) stemmer imidlertid ikke overens med vår nåværende begrensede kunnskap om hvordan disse to banene kan kobles sammen. Dette kan gjenspeile den funksjonelle effekten hver vei har i både utviklende og differensiert vev, samt hvordan normal eller avvikende banefunksjon kan påvirke både forstadier og transformerte celler.