Ciclopirox 8% Hpch Neglelakk Ved Behandling Av Mild Til Moderat Onykomykose: En Randomisert, Dobbeltblind Amorolfin Kontrollert Studie Med En Blindet Evaluator

Abstrakt

Dette var en randomisert, kontrollert, parallellgruppe klinisk studie med en blindet evaluator, designet for å sammenligne effekt Og sikkerhet Av neglelakk P-3051 med amorolfin 5% i behandlingen av mild til moderat tånegl onykomykose. Pasientene ble behandlet i 48 uker med p-3051 daglig, eller to ganger ukentlig med amorolfin 5%. Av 120 evaluerbare pasienter fikk 60 (50,0%) p-3051 og 60 (50,0%) amorolfin 5%. Ved baseline var de to gruppene homogene med hensyn til rase, patogener, antall berørte tånegler og alvorlighetsgrad av det infiserte målspikerområdet. Den statistiske overlegenheten Av P-3051 versus amorolfin ble oppnådd etter 48 uker( behandlingssuksess: 58,3% For p-3051 vs. 26,7% for amorolfin, p

© 2015 S. Karger AG, Basel

Innledning

Onykomykose er en neglesoppinfeksjon som påvirker totalt 12-13% av befolkningen . Sykdommen kan føre til negledystrofier hvis den ikke behandles, som onykolyse, misfarging og fortykkelse på grunn av soppkolonisering av sengen og matrisen .

mens oral systemisk terapi er mye brukt for de mer alvorlige tilfeller av onykomykose, mens ikke vurderer spørsmålet om bivirkninger eller legemiddelinteraksjoner, anbefales aktuelle neglelakk for behandling av mild til moderat onykomykose da de minimerer legemiddeleksponering, legemiddelinteraksjoner og bivirkninger (AEs).

i mange år har det bare vært to aktuelle produkter, tilgjengelig som neglelakkformuleringer, brukt i De Fleste Europeiske land: amorolfine 5% og ciclopirox 8%. Begge produktene påføres i et uoppløselig kjøretøy, som krever spikerarkivering før påføring og et organisk løsningsmiddel for fjerning.

i de senere år har en innovativ, vannløselig ciclopirox 8% formulering i hydroxypropyl chitosan (hpch) teknologi (P-3051) blitt godkjent og markedsført i mer enn 40 land. Det krever ikke spikerarkivering og fjernes lett med vann, og forbedrer dermed pasientens overholdelse.

HPCH er i stand til å danne en usynlig film på neglens overflate, noe som kan forhindre soppinvasjon . Videre tillater HPCH sammensetningen å forbli i kontakt med neglens overflate lenge nok til en betydelig ciclopirox penetrasjon inn i og gjennom neglen .

P-3051 viste en bedre penetrasjon og en høyere forventet effekt etter in vivo multiple påføring på humane negler sammenlignet med den tradisjonelle uløselige ciklopirox 8% formuleringen og til amorolfin 5%.

I 2009 Ble Baran et al. viste en statistisk signifikant overlegenhet Av p-3051, når det gjelder effekt, sammenlignet med referanse uoppløselig ciklopirox neglelakk hos 454 milde til moderate onykomykotiske pasienter behandlet i 48 uker.

Kontroversielle data fra kontrollerte studier er tilgjengelige for å vurdere effekten av amorolfin 5%. I en nylig multisenter, randomisert, åpen og kontrollert studie utført på 142 onykomykotiske pasienter, viste amorolfin 5% fullstendig kur hos 12,7% .

i en annen kontrollert studie med sikte på å evaluere effekten av terbinafin neglelakk, ble amorolfin 5% valgt som komparator ; studien, utført på 1029 onykomykotiske pasienter, viste en svært dårlig effekt av produktet .

generelt, i løpet av de siste tiårene, har utplassering av en blindet evaluator blitt en vanlig praksis i onychomycosis kliniske studier i tilfeller av ulike produktegenskaper. Denne tilnærmingen er enstemmig ansett som vitenskapelig gyldig og har blitt standard praksis når man sammenligner aktuelle produkter som ikke kan gjøres blinde av åpenbare grunner. Polichem sa besluttet derfor å vurdere den kliniske effekten Av p-3051 versus amorolfin 5% i en komparativ klinisk studie ved bruk av en blindet evaluator.

Pasienter Og Metoder

Studiedesign

Dette var en randomisert, kontrollert parallellgruppestudie, under en blindet evaluator (PM1125 studie, EudraCT no. 2011-003087-70). Studien var rettet mot å vurdere effekt Og sikkerhet Av P-3051 (Ciclopoli® 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Tyskland) mot amorolfine 5% (Loceryl® 5%, Galderma Laboratorium GmbH, Dü Seldorf, Tyskland) hos pasienter med mild til moderat tånegl distal lateral subungual onykomykose forårsaket av dermatofytter, gjær og mugg, av minst en stor tånegl (målspiker), uten tilstedeværelse av gule pigger, dermatofytom eller lunula involvering.

ifølge protokollen måtte pasienter, 18-75 år, signere et informert samtykkeskjema før innmelding. De pasientene med et infisert målspikerområde ≥25 og ≤75%, og med både positiv KOH og kultur for soppspikerpatogener ved screening, ble inkludert i studien.

Samtidig alvorlig plantar tinea pedis, andre negleavvik (som psoriasis eller lichen planus) og bruk av systemisk eller topisk behandling var ikke tillatt.

etter en innkjøringsperiode på 4-5 uker, nødvendig for å oppnå kulturresultatet av neglprøver, ble pasientene randomisert i et 1: 1-forhold for å motta Enten P-3051 eller amorolfin 5% neglelakk (randomiseringsbesøk). Utprøveren tildelte behandlingene, sekvensielt nummerert, til hver pasient i henhold til en randomiseringsliste.

Pasientene ble instruert til å utføre en daglig påføring av neglelakk for et 48-ukers behandlingsforløp Med P-3051 eller en to ganger i uken søknad med amorolfin 5%, i henhold til instruksjonene i pakningsvedlegget.

studien ble utført på en åpen måte, på grunn av de forskjellige tidsplanene for administrasjon og de tekniske egenskapene til de to formuleringene (dvs.fjerningsprosedyrer). Den aksepterte blindede evalueringsmetoden ble brukt for å unngå potensiell skjevhet i et åpent design. Pasientene gjennomgikk ytterligere fem kliniske besøk på 4, 8, 12, 24 og 48 uker.

Effekt-Og Sikkerhetsvurderinger

de viktigste effektvariablene var komplett kurrate, behandlingssuksess og mykologisk kur, evaluert på forskjellige tidspunkter i intent-to-treat (itt) – populasjonen. Komplett kur ble definert som en sammensetning av negativ KOH mikroskopi og negativ kultur for sopppatogener uten gjenværende klinisk involvering av måltåneglen. Behandlingssuksess ble definert som negativ KOH-mikroskopi og negativ kultur for sopppatogener samt ≤10% gjenværende involvering av måltåneglen. Mykologisk kur ble definert som både negativ direkte mikroskopi og negativ kultur. Sikkerheten ble vurdert gjennom ae-opptaket av utprøveren.

Fotografier Og Planimetri

ved screeningsbesøket og ved hvert studiebesøk (unntatt ved randomiseringsbesøket), før negleskrapingen for mykologisk testing, ble to digitale fotografier tatt av utprøveren under standardbetingelser ved bruk av et speilreflekskamera. Det første bildet viste målet stor tånegl som det dukket opp. Deretter spores den lokale etterforskeren direkte omrisset av det syke området (hvis tilstede) på pasientens negl, og tar flere fotografier.

bildene relatert til besøk i uke 24 og 48, med omrisset av det syke området tegnet av den lokale etterforskeren, ble gjennomgått av den blinde evaluatoren.

Statistiske Analyser

en prøvestørrelse på 120 pasienter (60 pasienter per gruppe) ble ansett som nødvendig for å påvise en 14% forskjell i suksessrate mellom de to behandlingsgruppene basert på resultatene fra tidligere studier , Hvor P-3051 og amorolfin oppnådde effektparameteren hos henholdsvis 80 og 66% av pasientene. Forutsatt en screeningsfeil på 30% av pasientene som viste negativ soppkultur, måtte ca 160 pasienter velges for screening. Statistiske analyser ble utført MED SAS® 9.2 programvare (SAS Institute Inc., Cary, N. C., USA).

signifikansnivået var lik 5% for alle tester, og det ble ikke gjort justeringer for flere tester.

hovedeffektanalysen ble utført på ITT-populasjonen, dvs. på alle inkluderte og randomiserte pasienter og de som hadde fått minst en dose av studielegemidlet.

z-testen ble brukt til å vurdere forskjellen mellom de to behandlingene med hensyn til andelen behandlingssuksess og andelen fullstendig herdede tilfeller ved uke 12, 24 og 48.

sikkerhetspopulasjonen ble definert som alle pasientene randomisert og behandlet minst en gang.

AEs var basert på sikkerhetspopulasjonen. De ble kodet ved Bruk Av meddra versjon 16, og insidensraten ble tabulert Etter Foretrukket Periode og Etter Organklassesystem per behandlingsgruppe. Sikkerhetsanalyse inkluderte tabulering av type og frekvens av Alle AEs. Resultatene ble oppsummert av deres forhold til studiemedisinene og av deres alvorlighetsgrad (dvs. mild, moderat eller alvorlig).

Tall Som Trengs For Å Behandle Analyse

tallet som trengs for å behandle (NNT) er et epidemiologisk tiltak som brukes til å vurdere effektiviteten av helsevesenet, vanligvis behandling med medisinering. NNT er gjennomsnittlig antall pasienter som må behandles for å forhindre et ekstra dårlig utfall (dvs.antall pasienter som må behandles for at en skal ha nytte sammenlignet med en kontroll i en klinisk studie). Det er definert som den inverse av den absolutte risikoreduksjonen (ment som en måte å måle størrelsen på en forskjell mellom effekten av to behandlinger), som beskrevet i milestone paper Of Laupacis et al. . NNT er nyttig hvis flere behandlinger vurderes for samme utfallsmål hos pasienter med lignende baseline forhold og behandlingslengder . Den ideelle NNT er 1, hvor alle forbedrer seg med behandling og ingen forbedrer seg med kontroll. Jo høyere NNT, jo mindre effektiv behandling.

nnt og nedre / øvre 95% konfidensgrenser oppnås vanligvis ved å invertere den absolutte risikoreduksjonen av det aktive legemidlet versus placebo og tilhørende nedre / øvre 95% konfidensgrenser.

Resultater

Demografi Og Baseline Karakteristika

Totalt ble 154 pasienter screenet, og 120 pasienter ble randomisert til en av behandlingene. Alle pasientene var Kaukasiere, og det var en høyere andel kvinner sammenlignet med menn. Begge gruppene var homogene med hensyn til kjønn, alder og vekt, samt antall berørte tånegler, forårsakende patogener og prosentandelen av det infiserte målspikerområdet. Dette er i samsvar med en populasjon med moderat onykomykose. Baseline karakteristika for studiepopulasjonen og mykologiske resultater ved inklusjon er oppsummert i tabell 1.

Effekt

Figur 1 rapporterer resultatene som er observert for fullstendig kurrate. Antall pasienter kurert ved uke 48 var 21 (35,0%) I p-3051-gruppen og bare 7 (11,7%) i amorolfin 5% – gruppen, noe som resulterte i en svært høy statistisk overlegenhet (p < 0,001) til Fordel For P-3051. I uke 24 ble 9 pasienter (15,0%) i p-3051-gruppen og 6 (10,0%) i amorolfin 5% – gruppen allerede kurert. Forskjellen mellom gruppene var imidlertid ikke statistisk signifikant (p = 0,408) på dette tidspunktet. Fullstendig helbredelse av negleinfeksjon behandlet Med P-3051 ved behandlingens slutt er dokumentert i figur 2.

Figur 3 representerer resultatene observert i behandlingssuksessparameteren: ved uke 48 ble 35 pasienter vurdert som vellykket behandlet (58,3%) I p-3051-gruppen mot bare 16 pasienter (26,7%) i amorolfin 5% – gruppen (p < 0.001), noe som resulterer I en meget høy statistisk overlegenhet Av P-3051. I uke 24 viste 24 pasienter (40,0%) I p-3051-gruppen og 16 (26,7%) i amorolfin 5% – gruppen en klinisk fordel. Forskjellen mellom gruppene var ikke statistisk signifikant (p = 0,121) på dette tidspunktet.

resultatene ved uke 48 viste at mykologisk kur ble observert hos alle 60 pasienter (100,0%) I p-3051-gruppen og hos 49 (81.7%) i amorolfin 5% – gruppen, som viser en meget høy statistisk signifikant effekt (p < 0,001) til Fordel For P-3051. Av 11 (18,3%) mykologiske feil i amorolfin 5% – gruppen var 8/47 (17%) dermatofytter og 3/11 (27%) Candida Spp., mens muggsopp ble utryddet (2/2). Resultatene er vist i figur 4.

Disse resultatene er også i samsvar med de to parametrene (KOH mikroskopi og kultur) når de tas enkeltvis (data ikke vist).

resultatene ved uke 24 viste at mykologisk kur ble observert hos 58 pasienter (96,7%) I p-3051-gruppen og i 52 (86,7%) i amorolfin 5% – gruppen: i dette tilfellet var forskjellen mellom gruppene statistisk signifikant (p < 0,05) til Fordel For P-3051, også i uke 24.

Sikkerhet

Ingen av pasientene i noen av gruppene hadde alvorlige Bivirkninger, Bivirkninger av alvorlig intensitet, behandlingsrelaterte Bivirkninger eller Bivirkninger som førte til bestemt seponering av behandlingen. En pasient (1.6%) i p-3051-gruppen midlertidig avbrutt behandling på Grunn Av AEs, bestående av traumer av høyre fot. Siden det ikke ble rapportert om alvorlige Eller behandlingsrelaterte Bivirkninger som førte til midlertidig eller endelig seponering av studiemedisinene hos noen av pasientene i en av gruppene, er det mulig å bekrefte at begge behandlingene ble godt tolerert uten sikkerhetsbekymring.

Nnt-Analyse I PM1125

DA PM1125 ikke inkluderte en placeboarm, ble et antatt estimat av placeboeffekt beregnet ved bruk av data samlet fra kjøretøykontrollerte studier (Uten P-3051) rapportert i tabell 2 . Det samlede estimatet av kurraten i kjøretøygruppen (2,11%), oppnådd ved å kombinere de fem studiene, ble brukt som en historisk kjøretøykontrollgruppe.

NNTs beregnet ved hjelp av komplett kur data vises i tabell 3. Nnt-dataene viser tydelig At P-3051 er nesten 4 ganger mer effektiv enn amorolfin 5%. Med andre ord, mens det er nødvendig å behandle bare 3 pasienter Med P-3051 for å få i gjennomsnitt 1 kur, må man behandle 11 pasienter med amorolfin 5% for å oppnå de samme kliniske resultatene. Videre indikerer ikke-overlappende 95% konfidensintervall en statistisk signifikant overlegenhet Av P-3051 versus amorolfin 5%.

NNT-Analyse I TIDLIGERE Europeiske Rct-Studier

ble det utført en videre analyse som sammenlignet data samlet fra de pivotale Studiene Av Baran et al. (P-3051 pivotal studie), Gupta et al. Og Elewski et al. (amorolfin 5% som referanse, beregnet ved hjelp av placebo av testmedikamentet, og terbinafin spiker løsning). NNTs beregnet ved bruk av fullstendige herdingsdata fra pivotale studier er vist i tabell 4.

nnt-dataene viser tydelig At P-3051 er nesten 6 ganger mer effektiv enn amorolfin 5% i fullstendig kur. De ikke-overlappende 95% konfidensintervallene indikerer en statistisk signifikant overlegenhet Av P-3051 versus amorolfin 5%. Videre synes P-3051 klinisk overlegen sammenlignet med standard uløselig ciclopirox 8% formulering.

Diskusjon

denne kliniske studien sammenlignet to av de topiske behandlingene som er mest brukt I europa ved behandling av onykomykose, P-3051 (ciclopirox 8% nail hydrolacquer) og amorolfin 5%.

selv om oppmuntrende resultater allerede var oppnådd i in vitro så vel som i in vivo studier ved BRUK AV hpch-teknologi, i form av en bedre aktiv permeasjon Av P-3051 sammenlignet med amorolfin, manglet en komparativ klinisk studie mellom de to forbindelsene fortsatt, og av denne grunn har den blitt utført.

Mykologisk kur ble valgt som et objektivt uavhengig endepunkt for evaluering av antifungale midler . I denne kliniske studien har et stort spekter av spikerpatogener blitt behandlet, noe som viste en lignende effekt Både Av P-3051 og amorolfin 5% på mykologiske funn frem til 24. behandlingsuke. I de følgende 6 måneders behandling, antifungal aktivitet p-3051 økt til 100%, i form av konvertering til negativ kultur OG KOH mikroskopi analyse, bekrefter antifungal aktivitet P-3051, som allerede vist Av Baran et al. .

på den annen side utøvde amorolfin 5% maksimal effekt ved 24 uker, men overraskende reduserte sin antifungal aktivitet etter 48 ukers behandling.

dette problemet forklares av forekomsten av stammer som er resistente mot amorolfin 5% og den velkjente mangelen på toleranse eller motstand av sopp mot ciclopirox, sannsynligvis på grunn av dets flere virkningsmekanismer; dette faktum kan bidra til reduksjon av tilbakefallsraten I p-3051-gruppen i forhold til amorolfin 5% – gruppen, på grunn av mulig utvalg av legemiddelresistente stammer i sistnevnte tilfelle.

etter en 48-ukers behandling viste selv den kliniske effekten av amorolfin 5% en beskjeden forbedring i forhold til resultatene oppnådd etter 6 måneders behandling. Dette funnet er i kontrast til anbefalingene fra eksperter, noe som tyder på at lengden på behandlingen med aktuelle legemidler i mild til moderat onykomykose ikke bør være mindre enn 1 år. Det ble til og med foreslått at en forlengelse av behandlingsvarigheten til 18 måneder kunne gi et bedre klinisk utfall som gjenspeiler ekte neglepatologi .

etter vår erfaring syntes de videre kliniske fordelene som forventes i de følgende 24 ukers behandling og relatert til normal vekst av neglen å være nesten null på grunn av mulig forekomst av tilbakefall eller motstand.

men i denne studien, effekten av amorolfin 5% neglelakk (med en fullstendig kur rate på ca 12%) er høyere enn resultatene gitt I studien Av Elewski et al. (hvor den komplette kursraten var 0,96%) og vesentlig i tråd med dataene som ble oppnådd i Studien Av Paul et al. (12.7%).

effektraten Vist Ved P-3051 i denne studien , med hensyn til den forrige pivotale studien, kan være en referanse til en populasjon ved baseline når det gjelder mildere spikerpatogeninfeksjoner.

det er derfor ikke overraskende at høyere effektrater ble rapportert med kriterier som er mindre restriktive, men sikkert nærmere den daglige behandlingen av sykdommen.

Endelig er resultatene oppnådd i denne head-to-head-studien Mellom P-3051 og amorolfin 5% ikke uventede. Faktisk indikerte sammenligningen AV nnt-analysen en bedre klinisk effekt Av P-3051 versus amorolfin 5%, fra 4 til 6 ganger.

Både P-3051 og amorolfin 5% ble svært godt tolerert, noe som bekrefter en utmerket sikkerhetsprofil.

Konklusjon

resultatene fra denne komparative kliniske studien versus amorolfin 5% og fra den forrige pivotale studien versus den uløselige formuleringen av ciklopiroks 8% førte Til At P-3051 ble vurdert som det mest effektive topikale legemidlet for behandling av mild til moderat onykomykose.

dens effekt, forskjellig fra amorolfin 5%, opprettholdes på lang sikt av den veldokumenterte evnen til ciklopiroks, som ikke induserer soppresistens.

Som en konsekvens Bør P-3051 fra Nå av betraktes som gullstandarden for lokal behandling av onykomykose.

Bekreftelse

dette prosjektet ble finansiert Av Polichem SA,som designet og gjennomførte studien, samlet dataene, utførte datahåndteringen, dataanalysen og tolkningen av dataene.

Etikkerklæring

studien ble gjennomgått Og godkjent Av de relevante Institutional Review Boards / Independent Ethics Committees og gjennomført mellom februar 2012 og juni 2014 etter Good Clinical Practices (CPMP/ich/135/95), Helsinkideklarasjonen og dens påfølgende endringer, samt de nasjonale forskriftene.

Disclosure Statement

ingen av forfatterne har tilknytning til eller er involvert i noen organisasjon eller enhet med noen økonomisk eller ikke-finansiell interesse (for eksempel personlige eller profesjonelle relasjoner, tilknytninger, kunnskap eller tro) i emnet eller materialene som diskuteres i papiret.

Forfatter Kontakter

Artikkel / Publikasjon Detaljer

Copyright / Drug Dosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: alle rettigheter reservert. Ingen deler av denne publikasjonen kan oversettes til andre språk, reproduseres eller benyttes i noen form eller på noen måte, elektronisk eller mekanisk, inkludert fotokopiering, opptak, mikrokopiering eller ved informasjonslagrings-og gjenfinningssystem, uten skriftlig tillatelse fra utgiveren.
Narkotika Dosering: Forfatterne og utgiveren har gjort sitt ytterste for å sikre at legemiddelvalg og dosering som er angitt i denne teksten, er i samsvar med gjeldende anbefalinger og praksis ved publisering. Men i lys av pågående forskning, endringer i offentlige forskrifter og den konstante strømmen av informasjon knyttet til medisinering og narkotikareaksjoner, blir leseren oppfordret til å sjekke pakningsvedlegget for hvert legemiddel for eventuelle endringer i indikasjoner og dosering og for ekstra advarsler og forholdsregler. Dette er spesielt viktig når det anbefalte stoffet er et nytt og / eller sjeldent ansatt stoff.
Ansvarsfraskrivelse: uttalelsene, meningene og dataene i denne publikasjonen er utelukkende de av de enkelte forfattere og bidragsytere og ikke av utgivere og redaktører. Utseendet på annonser eller / og produktreferanser i publikasjonen er ikke en garanti, godkjenning eller godkjenning av produktene eller tjenestene som annonseres eller deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhet. Utgiveren og redaktøren(e) fraskriver seg ansvar for eventuelle skader på personer eller eiendom som følge av ideer, metoder, instruksjoner eller produkter som er nevnt i innholdet eller annonsene.