CHOP er en multifunksjonell transkripsjonsfaktor i er stressrespons

Abstrakt

akkumuleringen av utfoldede proteiner i endoplasmatisk retikulum (ER) induserer ER stress. For å gjenopprette ER homeostase har cellene et svært spesifikt er-kvalitetskontrollsystem kalt unfold protein response (UPR). Ved langvarig ER-stress eller UPR-funksjonsfeil aktiveres apoptosesignalering. Denne stressinduserte apoptosen har vært involvert i patogenesen av flere konformasjonssykdommer. CCAAT-enhancer-binding protein homologt protein (CHOP) er indusert AV ER stress og medierer apoptose. Nylige studier Av Gotoh-gruppen har vist at CHOP-banen også er involvert i er-stressinducert cytokinproduksjon i makrofager. De multifunksjonelle rollene TIL CHOP i er stressrespons er diskutert nedenfor.

Endoplasmatisk retikulum (ER) stress utløses av mange fysiologiske og patofysiologiske forhold, inkludert glukosesult, misglykosylering av glykoproteiner, kalsiummangel fra ER-lumen, forhøyet proteinsyntese og sekresjon og svikt i proteinfolding, transport eller nedbrytning (1). Som svar på slike forhold reagerer celler PÅ er-dysfunksjon gjennom en adaptiv vei kjent som er-stressresponsen som medieres av tre typer er-transmembranreseptorer: proteinkinase RNA-lignende ER-kinase (PERK), aktiverende transkripsjonsfaktor 6 (ATF6) og inositolkrevende enzym 1 (IRE1) (Fig. 1). Under ikke-stressede forhold opprettholdes alle tre er-stressreseptorene i en inaktiv tilstand gjennom deres tilknytning TIL er chaperonimmunoglobulin tungkjedebindende protein (BiP; også kjent SOM GRP78). Når utfoldede proteiner akkumuleres, dissosierer BiP fra reseptorene, noe som fører til aktivering og utløser er-stressresponsen (2). ER-stressresponsen består av tre hovedveier: (i) translasjonell demping for å modulere er-proteinsyntese via PERK-indusert fosforylering av eIF2a; (ii) genuttrykk for å indusere er luminale chaperoner, Slik Som BiP/GRP78 OG GRP94, og andre komponenter for å øke kapasiteten for proteinfolding; og (iii) er-assosiert nedbrytning for å fjerne utfoldede proteiner fra ER. Men hvis ER-stress vedvarer eller forverres, synes er-stresssignalering å bytte fra pro-overlevelse til pro-apoptose (3-5). Er stressindusert apoptose medieres også av de tre reseptorene som er nevnt ovenfor, og har nylig vært involvert i ulike konformasjonssykdommer, inkludert nevrodegenerative sykdommer, iskemiske sykdommer og diabetes mellitus (5, 6).

transkripsjonsfaktoren CCAAT-enhancer-binding protein homologt protein (CHOP) ble først rapportert som et molekyl involvert I er stressindusert apoptose (4, 7). CHOP-uttrykket er lavt under ikke-stressede forhold, men uttrykket øker markant som svar PÅ er-stress gjennom IRE1 -, PERK – og ATF6-avhengig transkripsjonell induksjon. Aktiveringen AV ATF4, som induseres AV DEN PERKMEDIERTE fosforyleringen av eIF2a, antas å spille en dominerende rolle i induksjonen AV CHOP som respons på ER-stress (8). OVEREKSPRESJONEN av CHOP fremmer apoptose i flere cellelinjer, MENS CHOP-mangelfulle celler er resistente mot stressindusert apoptose (4, 7). DERFOR SPILLER CHOP en viktig rolle i induksjonen av apoptose. CHOP – / – mus-eksperimenter viser at CHOP-mediert apoptose bidrar til patogenesen av en rekke stressrelaterte SYKDOMMER (9). Men nøyaktig hvordan CHOP medierer er stress-indusert apoptose forblir kontroversielt. Nedreguleringen Av Bcl-2 og induksjonen AV BH3-only pro-apoptotiske proteiner Bim, Puma Og Bax samt DR5, et medlem av dødsreceptor-proteinfamilien, anses å bidra TIL CHOP-mediert apoptose (4, 7, 10, 11). Interessant, CHOP induserer også uttømming av cellulær glutation og øker produksjonen av reaktive oksygenarter i ER (4, 7). CHOP transcriptionally induserer ERO1a, som katalyserer reoxidation AV PDI, noe som resulterer i produksjon av hydrogenperoksid (12, 13) Således, ERO1a kan være en viktig formidler av apoptose nedstrøms CHOP. Den cellulære kalsium signalveien har også vært involvert I er stress-indusert og CHOP-mediert apoptose (14). CHOP-indusert uttrykk For ERO1a aktiverer er kalsium utgivelsen kanal IP3R1 (15). Cytoplasmisk kalsium frigjort FRA ER utløser apoptose ved aktivering Av CaMKII, som til slutt fører til aktivering av nedstrøms apoptoseveier. Ero1a–IP3R1-CaMKII-banen kan være en hovedakse i CHOP-mediert apoptose.

UPR er kjent for å være involvert i patogenesen av inflammasjon (f.eks. aterosklerose) (16). Nylige publikasjoner har indikert AT CHOP er et nøkkelmolekyl ikke bare i apoptose, men også i inflammatoriske responser. Behandlingen av mus med lipopolysakkarid (LPS) aktiverer UPR og induserer uttrykket AV CHOP mRNA i lungen via ennå ukjent mekanisme (17). LPS-indusert CHOP er avgjørende for induksjon av caspase-11 (18)som spiller en viktig rolle i behandlingen av pro-IL-1Β gjennom caspase-1 aktivering (Fig. 1) (19). DESSUTEN dempes lps-indusert sekresjon AV IL-1Β hos CHOP – / – mus (18). Disse funnene tyder på AT er stress-CHOP-banen spiller en avgjørende rolle i patogenesen av betennelse gjennom induksjon av caspase-11. Det er imidlertid uklart hvordan toll-lignende reseptor 4, plasmamembranreseptoren TIL LPS, medierer pro-overlevelse ER stressrespons, men ikke pro-apoptose respons (Fig. 1). I sin rapport I J Biochem, Nakayama et al. (20) gi ny innsikt i den molekylære mekanismen SOM LPS hemmer CHOP-mediert proapoptose signal. I makrofager, induksjon AV CHOP AV LPS er forsinket sammenlignet med at av thapsigargin som utløser ER stress ved å tappe ER luminal kalsium butikker. Videre AKTIVERER LPS spesifikt IRE1-XBP – 1-banen, men IKKE PERK-ATF4-banen, på tidlige tidspunkter. FORDI PERK-ATF4-banen antas å være dominerende ved induksjon AV CHOP som respons PÅ ER-stress, kan den tids kursavhengige, spesifikke aktiveringen av ire1 påvirke cellens skjebne uansett OM UPR medierer inflammatorisk respons eller apoptose i LPS-behandlede makrofager. Videre undersøkelse av denne mekanismen kan bidra til utvikling av terapeutiske tilnærminger for inflammatoriske sykdommer og konformasjonssykdommer.

Interessekonflikt

ingen erklært.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  ER-assosiert nedbrytning

• ERO1a

  er oksidoreductin 1α

• IP3R1

  inositol 1,4,5-trisfosfatreseptor 1

• IRE1

  inositolkrevende enzym 1

• LPS

  lipopolysakkarid

• PDI

  protein disulfid isomerase

• PERK

  PKR-lignende er kinase

• PKR

  proteinkinase RNA

• UPR

  utfolde proteinrespons