Cholbam

KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Kolsyre er en primær gallsyre syntetisert fra kolesterol i leveren. I gallesyresynteseforstyrrelser på grunn Av SEDs ibiosyntetisk vei, og I PDs inkludert zellweger spektrumforstyrrelser, fører mangel på primære gallsyrer til uregulert akkumulering avmellomliggende gallsyrer og kolestase. Gallsyrer letter fettfordøyelseog absorpsjon ved å danne blandede miceller, og lette absorpsjon avfettløselige vitaminer i tarmen.

Endogene gallesyrer, inkludert kolinsyre, forbedrer bileflow og gir fysiologisk tilbakemeldingshemming av gallesyresyntese.Virkningsmekanismen til kolinsyre er ikke fullstendig fastslått, men det er kjent at kolinsyre og dets konjugater er endogene ligander av nukleær reseptor, farnesoid X-reseptor (fxr). FXR regulerer enzymer ogtransportører som er involvert i gallesyresyntese og i enterohepatisk sirkulasjon for å opprettholde gallesyrehomeostase under normale fysiologiskeforhold.

Farmakokinetikk

Oralt administrert kolinsyre er underlagt samemetabolisk vei som endogen kolinsyre.

Kolinsyre absorberes ved passiv diffusjon langslengde i mage-tarmkanalen. Når det er absorbert, går kolinsyre inn i kroppens gallsyrebasseng og gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon, hovedsakelig inkonjugerte former.

i leveren konjugeres kolinsyre med glysin ortaurin via gallesyre-CoA-syntetase og gallesyre-CoA: aminosyre-Nacetyltransferase. Konjugert kolinsyre utskilles aktivt i gallehovedsakelig Av Gallesaltutløpspumpen (BSEP), og deretter slippes ut i den tynntarm, sammen med andre komponenter av galle.

Konjugert kolinsyre absorberes hovedsakelig i ileum hovedsakelig av den apikale natriumavhengige gallesyretransportøren, som føres tilbake til leveren av transportører inkludert natrium-taurokolatkotransporterende polypeptid og organisk aniontransportprotein og går inn i en annen syklus med enterohepatisk sirkulasjon. Enhver konjugert kolinsyre som ikke absorberes i ileum, går inn i tykktarmen hvor dekonjugering og 7-dehydroksylering medieres av bakterier for å danne kolinsyre og deoksykolsyre som kan reabsorberes i tykktarmen eller i avføringen. Tapet av kolinsyre kompenseres ved de-novosyntese av kolinsyrer fra kolesterol for å opprettholde gallsyrebassenget isunne fag.

Dyretoksikologi Og/Eller Farmakologi

I pex2-/-musemodellen av peroksisomallidelser, foring med en kombinasjon av kolinsyre og ursodeoksykolsyre normaliserte c24 gallesyrekonsentrasjoner i galle til konsentrasjoner av ubehandlede kontrolldyr. Selv om veksten bare var mildt forbedret, var det nær fullførtnormalisering av fekal fettinnhold, oppløsning av steatorrhea og forbedretoverlevelse. Gallesyreforing reduserte antall kolestatiske forekomster i biledukter og lindret kolangitt, men forverret graden av leversteatose og mitokondriell og cellulær skade i peroksisom-mangellever av disse dyrene.

Kliniske Studier

Forstyrrelser I Gallesyresyntese På Grunn Av Enkeltenzymdefekter

EFFEKTEN AV CHOLBAM ved doser på 10 til 15 mg/kgper dag hos Pasienter med SEDs ble vurdert i:

• Studie 1: en ikke-randomisert, åpen, ukontrollert studie med 50 pasienter over en 18 års periode.
• Prøve 2: en forlengelsesstudie med 12 nye pasienter sammen med 21 pasienter som rullet over Fra Studie 1 (n = 33 totalt). Effektdata er tilgjengelig i 21 måneders behandling.
• en publisert sakserie på 15 pasienter.

Innmeldingskriterier I Forsøk 1 og 2 var basert på unormal gallesyre i urin ved Rask atombombardement ionisering-Massspektrometri (FAB-MS) analyse.

leverbiopsier Før og etter behandling ble utført hos et begrenset antall pasienter. Dokumentasjon på etterlevelse av behandling,samtidig behandling og behandlingsrespons var ufullstendig under Forsøket1. Ytterligere tiltak hos noen pasienter inkluderte tilskudd medfettløselige vitaminer, som diktert av pasientens kliniske tegn og symptomer.

Studie 1 og 2

i gjennomsnitt var pasientene 4 år ved starten av kolsyrebehandling (varierte fra tre uker til 36 år). De fleste pasientene ble behandlet i gjennomsnitt 310 uker (6 år). Pasient alder på slutten avbehandlingen varierte fra 19 til 36 år.

disse studiene ble gjennomført over mange år, og data er ikke tilgjengelige for alle pasienter. Trettini pasienter i Studie 1 og 5 nye pasienter i Studie 2 fikk minst en DOSE CHOLBAM og hadde tilstrekkelige data tilgjengelig for å vurdere baseline leverfunksjon og effekter av Kolbambehandling. En responderanalyse ble utført for å bestemme responsen påbehandling MED CHOLBAM.

Respons PÅ KOLBAMBEHANDLING ble vurdert etter følgende laboratoriekriterier:

1. alat-eller ASAT-verdier redusert til mindre enn 50 U / L, eller baseline-nivåer redusert med 80%;
2. totalbilirubinverdier redusert til mindre enn eller lik 1 mg / dL; og
3. ingen tegn på kolestase på leverbiopsi;

følgende kliniske kriterier:

1. kroppsvekten økte med 10% eller stabil ved større enn 50-persentilen; og
2. overlevelse i mer enn 3 år under behandling eller i live ved Slutten Av Studien 2

KOLBAM-respondere ble definert som pasienter som enten:

1. oppfylte minst to laboratoriekriterier og levde ved siste oppfølging; eller
2. oppfylte minst ett laboratoriekriterium, hadde økt kroppsvekt og levde ved siste oppfølging.

Totalt var 28 av 44 pasienter (64%) respondere. Nedbrudd etter feiltype er som følger:

Tabell 4: RESPONS PÅ KOLBAMBEHANDLING etter type enkelt Enzymdefekt

Enkelt Enzymdefekt	Respondere/Antall Behandlet (%)
3β-HSD	22/37 (59%)
KR1D1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	I / A*
Smith-Lemli-Opitz	I / A*
*N / A indikerer ingen evaluerbare pasienter i defektundergruppen som er presentert.

blant SED-responsive pasienter oppfylte 45% av responderne de to kliniske kriteriene pluss 1 til 3 laboratoriekriterier og 55% oppfylte vektkriteriene.

bare seks pasienter hadde leverbiopsier før og etter behandling i Studie 1. Der biopsier var tilgjengelige,viste biopsier før behandling varierende grad av inflammasjon, brofibrose og dannelse av kjempeceller. Biopsier etter behandling viste generelt redusert eller fraværende betennelse og redusert eller fraværende dannelse av gigantiske celler. Fibroseforble, men utviklet seg ikke.

det er vanskelig å vurdere langtidsoverlevelse hos Pasienter med SEDs siden det er lite naturlige data om overlevelsesoverlevelser til sammenligning. Totalt 41 av 62, eller 67%, av Pasientene Med Sedssoverlevde mer enn 3 år etter studiestart. Tretten av disse 41 pasientene, eller 32%, var «langsiktige» overlevende (fra 10 til 24 år med behandling).

Fire pasienter I Studie 1 gjennomgått levertransplantasjon, inkludert to pasienter diagnostisert med Akr1d1mangel, en med 3β-hsd-mangel, og EN MED CYP7A1-mangel og to pasienter i Studie 2, begge med AKR1D1.

CHOLBAM hadde ingen effekt påekstrakepatiske manifestasjoner Av SEDs som nevrologiske symptomer.

Sakserier

en publisert rapport om en sakserie beskrev 15 pasienter med SEDs; tretten ble diagnostisert med3ß – hsd-mangel og to med AKR1D1-mangel ved massespektrometri oggen-sekvensering. Alle pasientene ble behandlet med kolinsyre med en mediandur av behandlingen på 12,4 år (fra 5,6 til 15 år). Behandlingen startet med en median alder på 3,9 år (fra 0,3 til 13,1 år). Gjennomsnittlig dose ved oppstart av kolinsyrebehandling var 13 mg / kg og gjennomsnittlig dose ved siste oppfølging var 6 mg / kg. Åtte pasienter ble først behandlet med oral ursodeoxycholsyreprior for å få en diagnose av gallsyresyntesefeil, hvoretter de ble byttet til kolinsyre. Første tegn og symptomer inkludert gulsott, hepatosplenomegali, steatorrhea, eller symptomer knyttet til mangel på en fettløselig vitamin (K, D eller E).

av de 8 pasientene som først fikk ursodeoksykolsyre, de seks med 3β – hsd-mangelviste mild klinisk forbedring. Etter behandling med kolinsyre opplevde alle pasienter oppløsning av deres eksisterende gulsott og steatorrhea,og alle unntatt en opplevde oppløsning av hepatosplenomegali. Vekt og høydeforbedret og seksuell modning utviklet seg normalt hos alle pasienter. Leverbiopsi ble utført hos 14 pasienter etter minst 5 års kolinsyrebehandling, og alle viste oppløsning av kolestase. Hos en pasient med 3ß – hsd-mangel viste gallesyreanalyser under behandling med kolinsyre anrikning av gallen med kolinsyre.

Peroksisomale Lidelser Inkludert Zellweger Spektrumforstyrrelser

EFFEKTEN AV CHOLBAM ata-dosering på 10 til 15 mg/kg per dag hos pasienter med PDs inkludert zellwegerspektrumforstyrrelser ble vurdert hos pasienter i de samme studiene som er beskrevet inseksjon 14.1.

• Studie 1 behandlet 29 pasienter med PDs over en periode på 18 år.
• Studie 2 behandlet 2 nye pasienter sammen med 10 pasienter som rullet over Fra Studie 1(n=12 totalt). Effektdata er tilgjengelige fra Studie 2 i 21 måneders behandling.
• Ytterligere effektdata ble innhentet fra publiserte kasusrapporter fra 3 pasienter.

Påmeldingskriterier I Forsøk 1 og 2 var basert på unormal urin gallesyreanalyse Ved Rask atombombardement ionisering-Massespektrometri (FAB-MS) og en nevrologisk eksamen. De fleste pasientene fikk SAMTIDIG DHA (dokosaheksaensyre) og Vitaminene A, D, E Og K. Dokumentasjon på etterlevelse av behandlingen, samtidig behandling og respons på behandlingen var ufullstendig under Studie 1.

Studie 1 og 2

flertallet av pasientene (80%, 25/31)var under 2 år ved STARTEN AV CHOLBAM-behandlingen (varierte fra 3 uker til 10 år). De fleste pasientene ble behandlet i gjennomsnitt 254 uker (4,8 år).

Tilstrekkelige data var tilgjengelige for å vurdere baseline leverfunksjon og effekter AV CHOLBAMBEHANDLING hos 23 pasienter I Studie 1 og hos en ny pasient i Studie 2. En responderanalyse ble utført hos pasienter som hadde fått minst en DOSE CHOLBAM og hadde tilstrekkelige data tilgjengelig for å vurdere nedsatt leverfunksjon ved baseline.

Respons PÅ KOLBAMBEHANDLINGBLE vurdert ved følgende laboratoriekriterier:

1. ALAT-eller ASAT-verdier redusert til mindre enn 50 U / L, eller baseline-nivåer redusert med 80%;
2. totalbilirubinverdier redusert til mindre enn eller lik 1 mg / dL; og
3. ingen tegn på kolestase på leverbiopsi;

følgende kliniske kriterier:

1. kroppsvekten økte med 10% eller stabil ved større enn 50-persentilen; og
2. overlevelse i mer enn 3 år under behandling eller i live ved Slutten Av Studien 2

KOLBAM-respondere ble definert som pasienter som enten:

1. oppfylte minst to laboratoriekriterier og levde ved siste oppfølging; eller
2. oppfylte minst ett laboratoriekriterium, hadde økt kroppsvekt og levde ved siste oppfølging.

Totalt var 11 av 24 pasienter(46%) respondere. Fordelingen etter uorden er som følger:

Tabell 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

blant responsive pasienter med pds oppfylte 38% av responderne de to kliniske kriteriene pluss 1 til 3 laboratoriekriterier og 63% oppfylte vektkriteriene. DET var ingen PD-pasienter somgjennomgikk levertransplantasjon.

Ingen bevis for forbedring insurvival enn sett i historiske kontroller kan påvises fra dataene presentert. Totalt overlevde 13 av 31, eller 42%, av pasientene mer enn 3 år fra studiestart. Åtte av disse 13 pasientene, eller 62%, var «langsiktige» overlevende (fra 10 til 17 år med behandling).

Ni pasienter hadde både leverbiopsier før og etter behandling. En pasient viste forbedring i histologi, mens flertallet av pasientene forblir uendret. To pasienter demonstrerteforverrende histologi, som var i samsvar med en forverring av andre leverlaboratorieparametere (bilirubin, serumtransaminaseverdier).

CHOLBAM hadde ingen effekt påekstrakepatiske manifestasjoner Av PDs inkludert Zellweger spektrumforstyrrelser, sliksom nevrologiske symptomer.

en pasient, som ikke hadde detkolestase på leverbiopsi før behandling, utviklet kolestase ved behandlingmed CHOLBAM og døde senere.

Kasusrapporter

i kasusrapporter fra literature opplevde en 6 måneder gammel pasient med Zellwegers syndrom behandlet med akombinasjon av kololsyre og chenodeoksykolsyre normalisering av serumtransaminaser og bilirubin, forbedring i leverhistologi, reduserte serum og atypiske gallesyremellomprodukter i urin, og forbedring i stedet for blødning og vekst. To pasienter med Zellweger syndrom behandlet med oralbile syrer viste reduserte serumtransaminaser.