KLINISK FARMAKOLOGI
ved terapeutiske doser undertrykker Chenodiol hepatisk syntese av både kolesterol og kolinsyre, og erstatter gradvis sistnevnte og dets metabolitt, deoksykolsyre, i et utvidet gallesyrebasseng. Disse tiltakene bidrar til biliær kolesterol desaturering og gradvis oppløsning av radiolucent kolesterol gallestein i nærvær av en galleblære visualisert ved oral cholecystography. Chenodiol har ingen effekt på radiopaque (forkalket) gallestein eller på radiolucent gallepigmentstein.
Chenodiol absorberes godt fra tynntarmen og tas opp av leveren hvor Den omdannes til taurin-og glycinkonjugater og utskilles i galle. På grunn av 60% til 80% første-pass hepatisk clearance, Ligger kroppspoolen Av Chenodiol hovedsakelig i enterohepatisk sirkulasjon; serum – og gallesyrenivåer i urin påvirkes ikke signifikant under Chenodiolbehandling.
ved steady-state slippes En Mengde Chenodiol nær den daglige dosen ut i tykktarmen og omdannes ved bakteriell virkning til litokolsyre. Omtrent 80% av litocholatet utskilles i avføringen; resten absorberes og omdannes i leveren til sine dårlig absorberte sulfolithocholylkonjugater. Under Chenodiolbehandling er det bare en liten økning i biliær litokolat, mens fekale gallsyrer økes tre til fire ganger.
Chenodiol er utvetydig hepatotoksisk hos mange dyrearter, inkludert sub-humane primater ved doser nær human dose. Selv om den teoretiske årsaken er metabolitten, litokolsyre, et etablert hepatotoksin, og mennesket har en effektiv mekanisme for sulfatering og eliminering av dette stoffet, er det noen bevis på at den demonstrerte hepatotoksisiteten delvis skyldes Chenodiol i seg selv. Hepatotoksisiteten av litokolsyre karakteriseres biokjemisk og morfologisk som kolestatisk.
Mannen har kapasitet til å danne sulfatkonjugater av litokolsyre. Variasjon i denne kapasiteten blant individer er ikke godt etablert, og en nylig publisert rapport tyder på at pasienter som utvikler Chenodiolindusert serumaminotransferaseøkninger, er dårlige sulfatorer av litokolsyre (se BIVIRKNINGER og ADVARSLER).
Generelle Kliniske Resultater: både desaturering av galle og klinisk oppløsning av kolesterol gallestein er doserelaterte. I NATIONAL Cooperative Gallstone Study (NCGS) som involverte 305 pasienter i hver behandlingsgruppe, ble placebo-og Chenodioldoser på 375 mg og 750 mg daglig assosiert med fullstendig oppløsning av stein hos henholdsvis 0,8%, 5,2% og 13,5% av de inkluderte forsøkspersonene i løpet av 24 måneders behandling. Ukontrollerte kliniske studier med høyere doser enn DE SOM ble brukt I NCGS har vist en fullstendig oppløsningshastighet på 28% til 38% av de inkluderte pasientene som fikk kroppsvektdoser på fra 13 til 16 mg / kg / dag i opptil 24 måneder. I en prospektiv studie med 15 mg/kg/dag oppnådde 31% inkluderte pasienter med kirurgisk risiko som ble behandlet i mer enn seks måneder (n = 86) fullstendig bekreftet oppløsning.
Observert oppløsning av stein oppnådd ved Chenodiolbehandling er høyere i undergrupper som har visse forbehandlingsegenskaper. I NCGS, pasienter med små (mindre enn 15 mm i diameter) radiolucente steiner, var den observerte frekvensen av fullstendig oppløsning ca 20% på 750 mg / dag. I de ukontrollerte stiene som brukte 13 til 16 mg/kg/dag doser Chenodiol, varierte hastigheten for fullstendig oppløsning for små radiolucente steiner fra 42% til 60%. Enda høyere oppløsningsrater er observert hos pasienter med små flytende steiner. (Se Floatable versus Nonfloatable Steiner nedenfor). Noen overvektige pasienter og sporadiske pasienter med normal vekt ikke klarer å oppnå galle desaturation selv med Doser Av Chenodiol opp til 19 mg / kg / dag av ukjente årsaker. Selv om oppløsningen generelt er høyere med økt dose Av Chenodiol, er doser som er for lave forbundet med økte kolecystektomi-priser (se BIVIRKNINGER).
Steiner har dukket opp igjen i løpet av fem år hos ca.50% av pasientene etter fullstendig bekreftet oppløsning. Selv om retreatment Med Chenodiol har vist seg vellykket i oppløsning noen nydannede steiner, indikasjoner for, og sikkerhet for, retreatment er ikke godt definert. Økning i serumaminotransferase og diare har vært merkbar i alle kliniske studier og er doserelaterte (se BIVIRKNINGER og Advarsler For fullstendig informasjon).
Flytende versus Ikke-Flytende Steiner: et stort funn i kliniske studier var en forskjell mellom flytende og ikke-flytende steiner, med hensyn til både naturhistorie og respons På Chenodiol. I Løpet Av Det toårige Kurset I NATIONAL Cooperative Gallstone Study (NCGS) hadde placebobehandlede pasienter med flytende steiner (n = 47) signifikant høyere forekomst av gallesmerter og kolecystektomi enn pasienter med ikke-flytende steiner (n = 258) (henholdsvis 47% mot 27% og 19% mot 4%). Chenodiolbehandling (750 mg/dag) sammenlignet med placebo var assosiert med en signifikant reduksjon i både gallesmerter og kolecystektomi i gruppen med flytende steiner (henholdsvis 27% mot 47% og 1,5% mot 19%). I en ukontrollert klinisk studie med 15 mg / kg / dag, hadde 70% av pasientene med små (mindre enn 15 mm) flytende steiner (n = 10) fullstendig bekreftet oppløsning.
I NCGS hos pasienter med nonfloatable steiner, ga Chenodiol ingen reduksjon i gallesmerter og viste en tendens til å øke kolecystektomi rate (8% versus 4%). Dette funnet var mer uttalt med Doser Chenodiol under 10 mg / kg. Undergruppen av pasienter med nonfloatable steiner og en historie med gallesmerter hadde de høyeste nivåene av kolecystektomi og aminotransferaseøkninger under Chenodiolbehandling. Med unntak AV NCGS-undergruppen med gallesmerter før behandling, har doserelaterte aminotransferaseøkninger og diare forekommet med lik frekvens hos pasienter med flytende eller ikke-flytende steiner. I den ukontrollerte kliniske studien nevnt ovenfor hadde 27% av pasientene med ikke-flytende steiner (n = 59) fullstendig bekreftet oppløsninger, inkludert 35% med små (mindre enn 15 mm) (n= 40) og bare 11% med store, ikke-flytende steiner (n= 19).
av 916 pasienter SOM inkluderte NCGS, hadde 17,6% steiner sett i oppreist form (horisontal Røntgenstråle) for å flyte i fargestoffbelastet galle under oral cholecystografi ved bruk av iopansyre. Andre forskere rapporterer lignende funn. Flytende steiner oppdages ikke ved ultralyd i fravær av fargestoff. Kjemisk analyse har vist at flytende steiner er i hovedsak rent kolesterol.
Andre Radiografiske Og Laboratorie Funksjoner: Radiolucent steiner kan ha felger eller sentre for opasitet som representerer forkalkning. Pigment steiner og delvis forkalkede radiolucent steiner reagerer ikke På Chenodiol. Subtile forkalkning kan noen ganger oppdages i flat film Røntgenstråler, hvis ikke åpenbart i det orale cholecystogrammet. Blant nonfloatable steiner, kolesterol steiner er mer apt enn pigment steiner for å være glatt dukket opp, mindre enn 0,5 cm i diameter, og å forekomme i tall mindre enn 10. Etter hvert som antall steinstørrelser og volum øker, reduseres sannsynligheten for oppløsning innen 24 måneder. Hemolytiske lidelser, kronisk alkoholisme, biliær cirrhose og bakteriell invasjon av gallesystemet disponerer for pigment gallestein dannelse. Pigment steiner av primær biliær cirrhose bør mistenkes hos pasienter med forhøyede alkaliske fosfater, spesielt hvis positive anti-mitokondrielle antistoffer er tilstede. Tilstedeværelsen av mikroskopiske kolesterolkrystaller i aspirert galleblæren galle, og demonstrasjon av kolesterol super metning av galle lipid analyse øke sannsynligheten for at steinene er kolesterol steiner.
PASIENTVALG
Evaluering Av Kirurgisk Risiko: Kirurgi gir fordelen av umiddelbar og permanent steinfjerning, men har en ganske høy risiko hos noen pasienter. Omtrent 5% av cholecystectomized pasienter har rest symptomer eller beholdt felles kanal steiner. Spekteret til kirurgisk risiko varierer som en funksjon av alder og tilstedeværelse av annen sykdom enn kolelithiasis. Valgt tabulering av resultater Fra National Halothane Study (JAMA, 1968, 197: 775-778) er vist nedenfor: studien inkluderte 27 600 cholecystectomies.
Dødelighet per Operasjon (Glattet frekvens med nevnere justert til ett dødsfall)
| * Inkluderer de med god helse eller moderat systemisk sykdom, med eller uten akutt kirurgi. | |||
| ** Alvorlig eller ekstrem systemisk sykdom, med eller uten akutt kirurgi. | |||
|
Pasienter Med Lav Risiko* |
Kolecystektomi |
Kolecystektomi & Felles Duct Exploration |
|
|
Kvinner |
0-49 yrs. |
||
|
50-69 yrs. |
|||
|
Menn |
0-49 yrs. |
||
|
50-69 yrs. |
|||
|
Høyrisikopasienter** |
|||
|
Kvinner |
0-49 yrs. |
||
|
50-69 yrs. |
|||
|
Menn |
0-49 yrs. |
||
|
50-69 yrs. |
|||
Kvinner med god helse, eller som bare har moderat systemisk sykdom, under 49 år, har den laveste frekvensen (0.054%); menn i alle kategorier har en kirurgisk dødelighet dobbelt så stor som kvinner; felles kanalutforskning firedobler satsene i alle kategorier; satsene stiger med hvert tiår av livet og øker ti ganger eller mer i alle kategorier med alvorlig eller ekstrem systemisk sykdom.
Relativt unge pasienter som krever behandling kan være bedre behandlet ved kirurgi enn Med Chenodiol, fordi behandling Med Chenodiol, selv om vellykket, er forbundet med en høy grad av tilbakefall. De langsiktige konsekvensene av gjentatte Kurer Med Chenodiol med hensyn til levertoksisitet, neoplasi og forhøyet kolesterolnivå er ikke kjent.
Vaktsom venter har fordelen at ingen terapi kan noen gang være nødvendig. For pasienter med stille eller minimalt symptomatiske steiner, er frekvensen av moderate til alvorlige symptomer eller gallestein komplikasjoner anslått til å være mellom 2% og 6% per år, noe som fører til en kumulativ rate på 7% og 27% i fem år. Antagelig er frekvensen høyere for pasienter som allerede har symptomer.