Chemonucleolysis med chondroitin sulfate ABC endolyase som en ny minimal invasiv behandling for pasienter med lumbar intervertebral plate herniation

Innledning

bruk av chemonucleolysis som en minimal invasiv behandling for cervical og lumbar intervertebral plate herniation (IDH) har vært forventet i mer enn 50 år (1). Selv om flere enzymer (trypsin, hyaluronidase, cathepsin G, chymotrypsin og calpain) har blitt foreslått som terapeutiske midler (2-6), har bare to enzymer (chymopapain og kollagenase) blitt brukt i kliniske omgivelser (1,7). Blant dem ble chymopapain introdusert i juli 1963 og ble mye brukt i Hele Europa, Nord-Amerika Og Australia (8-10). Etter rapporter om alvorlige bivirkninger, inkludert dødelig anafylaksi, blødning og nevrologiske komplikasjoner (11-16), produksjon av chymopapain (Chymodiactin, Smith Laboratories Inc., MN, USA) av ikke-vitenskapelige og kommersielle grunner opphørte i 2002. Den første kliniske studien på kollagenase (Nukleolysin) ble rapportert i 1981 (7). Deretter ble kollagenase rapportert å være mindre skadelig for spinalnerverøtter og perineuralt vev, men ble rapportert som mindre klinisk effektivt enn chymopapain (17). Alvorlige bivirkninger var også forbundet med dette enzymet (cauda equina syndrom og skiveherni på grunn av «fordøyelse» av ringrommet fibrosus) (8,18,19).

et sikrere og mer effektivt kjemonukleolyseenzym er forventet, og som kondroitinsulfat ABC endolyase har vist lovende resultater, er den endelig klar til å bli lansert i Det Japanske markedet.

Kondroitinsulfat ABC endolyase

Kondroitinsulfat ABC endolyase er et enzym som katalyserer depolymeriseringen av kondroitinsulfat. Dette enzymet spalter de β-1,4-galaktosaminbindingene Mellom n-acetylgalaktosamin og Enten D-glukuronsyre eller L-iduronsyre. Følgelig nedbryter KONDROITINSULFAT ABC endolyase kondroitin a-sulfat, kondroitin B-sulfat, kondroitin C-sulfat og hyaluronsyrekjeder (Figur 1). Kondroitinsulfat er utbredt i flere pattedyrvev, inkludert nucleus pulposus( NP), hud, hornhinne, bein og brusk. Kondroitinsulfat ABC endolyase er derfor et potensielt terapeutisk enzym FOR IDH. Dette enzymet produsert av forskjellige bakteriestammer er allerede undersøkt. Blant dem har kondroitinsulfat ABC endolyase Fra Proteus vulgaris vært den mest omfattende undersøkt for klinisk anvendelse.

Figur 1 Skjematisk av mekanismen for kjemonukleolyse ved bruk av kondroitinsulfat ABC endolyase. NP, nucleus pulposus.

Proteus vulgaris kondroitinsulfat ABC endolyase ble først renset Av Yamagata et al. i 1968 (20). Den karakteristiske aktiviteten var begrenset til de ovennevnte sidekjedene, men påvirket ikke keratansulfat, heparinsulfat eller heparansulfat. Denne aktiviteten var mer spesifikk enn for andre enzymer (chymopapain og kollagenase), som tidligere ble brukt til kjemonukleolyse. Genet av kondroitinsulfat ABC endolyase ble klonet Av Sato et al. i 1994 ble det aktive enzymet uttrykt I Escherichia coli (21). Hamai et al. utført ytterligere rensing Av Proteus vulgaris kondroitinsulfat ABC endolyase fra fraksjonen av eksolyaseaktivitet (13).

Eksperimentelle studier har blitt utført med dyremodeller som hamstere, kaniner, griser, hunder og aper (12,22-27). Alle studier bekreftet at chondroitin SULFATE ABC endolyase var markant mindre skadelig enn chymopapain til omkringliggende vev, nervesystemet, og vaskulære strukturer. Selv med sin selektive og milde enzymatiske effekt, har forskjellige kliniske responser blitt oppnådd i alle dyremodeller. For eksempel, Takahashi et al. rapportert gunstig utfall med kondroitinsulfat ABC endolyase hos 59 hunder med symptomer og tegn på cervikal, thorax og lumbal IDH (12). Syv dager etter injeksjonen av dette enzymet viste 45 av 48 hunder forbedrede symptomer og tegn. Ikke bare ble det observert bivirkninger, men det ble heller ikke observert tilbakefall hos ni hunder som ble fulgt fra 14 til 36 måneder etter injeksjonen.

Kliniske anvendelser

med Tanke på disse resultatene ble fase 1-3 kliniske studier utført I Japan. Matsuyama et al. rapporterte resultater fra fase 2-og 3-studier på kjemonukleolyse med kondroitinsulfat ABC-endolyase for behandling av lumbal IDH (Clinical trial registration no.: NCT00634946) (11). I denne studien fikk totalt 194 pasienter tre forskjellige doser kondroitinsulfat ABC endolyase (1,25, 2.5 Eller 5 E) eller placebo-injeksjoner, og smerteintensitet ble målt ved bruk av en 100 mm visuell analog skala (VAS) (0 mm som indikerer «ingen smerte» og 100 mm som indikerer «verste smerte noen gang opplevd»). Gjennomsnittlige endringer i de verste smerter i bena fra baseline til uke 13 var -31,7 mm (placebo), -46,7 mm (1,25 E), -41,1 mm (2,5 E) og -47,6 mm (5 E). Forskjellene var signifikante ved uke 13 i 1,25 e (P=0,03) og 5 e (P=0,01) sammenlignet med placebogruppen. Ingen pasient døde eller utviklet anafylaksi eller nevrologiske følger. Forbedring av dose-respons i de verste smerter i bena ved uke 13 var ikke signifikant (P=0,14). Forfatterne foreslo således den anbefalte kliniske dosen av kondroitinsulfat ABC endolyase som 1,25 U. Chiba et al. rapporterte resultatene av fase 3-studier på kjemonukleolyse med kondroitinsulfat ABC-endolyase for lumbal IDH-behandling (28). I denne studien fikk 163 pasienter kondroitinsulfat ABC endolyase (1,25 E) eller placebo injeksjoner, og smerteintensiteten ble målt ved bruk av en 100 mm VAS. Gjennomsnittlige endringer i de verste smerter i bena fra baseline til uke 52 var -42,3 mm (placebo) og -54.2 mm (kondroitinsulfat ABC endolyase). Forskjellen var signifikant ved uke 52 i KONDROITINSULFAT ABC-endolyasegruppen (P=0,01) sammenlignet med placebogruppen. I GRUPPEN MED KONDROITINSULFAT ABC-endolyase ble ryggsmerter, Endring Av Modic type 1 og reduksjon i diskhøyde hyppig rapportert uten noen klinisk relevant konsekvens.

I Japan, chondroitin sulfate ABC endolyase (HERNICORE®, Seikagaku Corporation, Tokyo, Japan) ble utgitt i August 2018 for behandling av lumbar IDH. For å unngå uventede bivirkninger ble den første utgivelsen kun gitt til sykehus med rikelig erfaring i behandling av lumbale IDH. I tillegg var indikasjonen begrenset Til inneholdt IDHs (subligamentisk ekstrudering), unntatt fremspring. Ikke-inneholdt IDHs (transligamentous extrusion and sequestration) ble ekskludert fra indikasjonen på grunn av risikoen for enzymlekkasje og den lave terapeutiske effekten i sekvestrert NP-fragment. For tiden brukes kjemonukleolyse med kondroitinsulfat ABC endolyase kun til pasienter med radikulopati resistent mot konvensjonelle konservative behandlinger.

Injeksjonsprosedyrer

Pasientene ble nøye log rullet inn i liggende stilling. Under prosedyren ble et fluoroskop plassert over midten av operasjonstabellen for å sikre passende nålposisjonering (Figur 2a). Ved begrenset fluoroskopbevegelse ble bekkenvipping ofte brukt for å bekrefte diskplass og nålbane (lik lateral liggende stilling). Etter merking av hudinngangsposisjonen ble huden desinfisert og dekket med en kirurgisk drap. Under lokalbedøvelse ble 22-gauge spinalnål med stylet satt inn i midten av diskrommet ved hjelp av en posterolateral tilnærming fra motsatt side av radikulopati(Figur 2b). Nålespissens posisjon ble bekreftet med et posterolateralt fluoroskopisk syn under innsetting. Den endelige spissposisjonen (midten AV NP) ble bekreftet av både en anteroposterior og en lateral fluoroskopisk visning. Bruken av kontrastmedium var forbudt i hele prosessen. Stiletten ble trukket ut, og 1,25 E lyofilisert kondroitinsulfat ABC endolyase oppløst i 1,2 mL saltvann ble injisert. For å reagere på uventede bivirkninger som anafylaksi, ble det etablert en intravenøs linje før injeksjon, og et antibiotikum ble administrert 30 min før de ovennevnte prosedyrene. Pasientene ble innlagt på injeksjonsdagen.

Figur 2 Injeksjonsprosedyrer for kondroitinsulfat ABC endolyase. (A) pasientens holdning og fluoroskop posisjonering; (B) en 22-gauge spinal nål settes inn via posterolateral tilnærming fra motsatt side av radikulopati; (C) under innsetting, posisjonen til nålespissen er bekreftet av en posterolateral fluoroscopic visning; (D) den endelige spissen posisjon er bekreftet av en anteroposterior fluoroscopic visning.

Representativt tilfelle

et representativt tilfelle behandlet med kjemonukleolyse ved bruk av kondroitinsulfat ABC endolyase er vist i Figur 3. Denne 33 år gamle mannen presenterte venstre ben smerte (l5 dermatome) som hadde startet 3 måneder før du besøkte vår poliklinikk. Nevrologisk undersøkelse viste ingen åpenbar muskel svakhet. Lumbal T2-vektet magnetisk resonans imaging (MRI) viste en sentral-Type L4/5 lumbal IDH (Figur 3a). Leg smertelindring etter chondroitin SULFATE ABC endolyase injeksjon gradvis forekom over en 2-ukers periode og var assosiert med nyutviklet ryggsmerter. MR utført 2 måneder etter injeksjonen viste reduksjon av lumbale IDH (Figur 3b) samt reduksjon av diskhøyden. Brandner et al.’s plate indeks beregnet fra preoperative og postoperative røntgenbilder viste at anterior Brandner et al.s diskindeks hadde redusert fra 0.375 til 0.195 (29). Denne endringen hadde tidligere blitt rapportert generelt kurs for kjemonukleolyse. Klinisk klaget pasienten om en nyutviklet vedvarende lumbago 3 måneder etter injeksjonen. Denne typen lumbago hadde allerede blitt rapportert i tidligere fasestudier (11,28). Da smerten kunne kontrolleres ved medisinering, ble pasienten observert på poliklinisk basis.

Figur 3 et representativt tilfelle av kjemonukleolyse med kondroitinsulfat ABC endolyase. Pre-injeksjon (a,B) og post-injeksjon (D, E) magnetisk resonans bilder. Sagittale (A, D) og aksiale (B, E)t2-vektede magnetiske resonansbilder vises. Pre-injection (C) og post-injection (F) sidevisning av røntgenbilder er også vist. Merk at røntgenbilder før og etter injeksjon viste redusert skivehøyde (piler) etter injeksjon av KONDROITINSULFAT ABC endolyase.

Diskusjon

Teoretisk sett synes kjemonukleolyse å være den beste mulige strategien for behandling av cervikal OG lumbal IDH. Selv om to enzymer (chymopapain og kollagenase) tidligere hadde blitt brukt i kliniske omgivelser (1,7), ble alvorlige bivirkninger som anafylaksi, blødning og nevrologiske komplikasjoner rapportert (11-16). Derfor Ble PROTEUS vulgaris chondroitinsulfat ABC endolyase grundig analysert tidlig i eksperimentelle studier for dens effekt på nevrale vev, blodkar og andre omkringliggende strukturer (f. eks., gul ligament og endeplate) (12,22-27). Alle studier viste at KONDROITINSULFAT ABC endolyase forårsaket betydelig mindre skade enn chymopapain, unntatt I NP og brusk. Kato et al. mikroskopisk observerte endringer i leddbrusk etter injeksjon av kondroitinsulfat ABC endolyase (22,27). De fant at endringene var mildere enn de som ble observert med chymopapain, og at det var mulig å regenerere kondrocytter etter chondroitinsulfat ABC endolyase injeksjon. Disse funnene ble observert selv ved bruk av 4-8 ganger dosen som ble brukt klinisk. Fra dette perspektivet kan kondroitinsulfat ABC endolyase defineres som et matriksspesifikt enzym som tillater normal np-reproduksjon (22,24,27).

på den annen side har placebokontrollerte studier bekreftet at bivirkninger forekom hos syv pasienter I KONDROITINSULFAT ABC-endolyasegruppen i løpet av 52 ukers observasjon (unormal leverfunksjon, fremspring av mellomvirvelskiver, pneumothorax, hemorroider, uterin leiomyom, lumbal radikulopati og ryggsmerter), men alle disse opphørte eller bedret seg (11,28).

injeksjonsprosedyren spiller også en viktig rolle i sikker behandling. Selv om dyremodeller har vist at epidural injeksjon av kondroitinsulfat ABC endolyase ikke skadet det omkringliggende vevet (22), bør lekkasje til epiduralrommet minimeres for å forhindre bivirkninger. Derfor brukte vi relativt fine nåler (22 gauge), som ble satt inn fra motsatt side av radikulopati. Videre ble ikke-inneholdt IDHs (transligamentous extrusion and sequestration) ekskludert fra indikasjonen for å forhindre lekkasje om tårer på ringrommet fibrosus. 30 pasienter med chondroitinsulfat ABC endolyase injeksjon, og ingen bivirkning er observert. For å forhindre anafylaksi ved den andre injeksjonen, gir vi pasienten et sertifikat som refererer til chondroitinsulfat ABC endolyase injeksjon og varsler pasienten om risikoen for anafylaksi.

Konklusjoner

bruken av kondroitinsulfat ABC endolyase i kjemonukleolyse er bare begynnelsen. Tidligere studier og kliniske studier har bekreftet sin sikkerhet og effekt i lumbal IDH behandling. Ytterligere kliniske erfaringer kan klargjøre DEN MEST hensiktsmessige IDH-typen og pasientprofilen for denne behandlingen. Utvidelse av indikasjonen for cervikal skiveherni forventes også i nær fremtid.

Takk

vi takker Seikagaku Corporation for å gi et originalt bilde for 1.illustrasjon. Vi takker også operasjonsstuen for deres tekniske assistanse, de medisinske journalene som bidro til å samle pasientdata, og radiologiavdelingen for opptak av røntgenbilder og MR-data. Dette arbeidet ble delvis støttet av et stipend fra Iwai Medical Foundation.

Fotnote

Interessekonflikter: forfatterne har ingen interessekonflikter å erklære.

1. Smith L. Enzymoppløsning Av Nucleus Pulposus Hos Mennesker. JAMA 1964;187:137-40.
2. Dando PM, Morton DB, Buttle DJ, et al. Kvantitativ vurdering av humane proteinaser som midler for kjemonukleolyse. Ryggrad 1988;13: 188-92.
3. Takenaka Y, Revel M, Kahan A, et al. Eksperimentell modell av skiveherniasjoner hos rotter for studier av nukleolytiske legemidler. Ryggraden (Phila Pa 1976) 1987; 12:556-60.
4. Wakita S, Shimizu K, Suzuki K, Et al. Kjemonukleolyse med calpain I hos kaniner. Ryggrad 1993;18:159-64.
5. Kodama H, Shimizu K, Banno Y, Et al. Calpain hemming av cerebrospinalvæske og effekter av calpain på intratekal nervevev. Ryggrad 2002; 27: 1077-81.
6. Antoniou J, Mwale F, Demers CN, et al. Kvantitativ Magnetisk Resonansavbildning Av Enzymatisk Indusert Nedbrytning Av Nucleus Pulposus Av Intervertebrale Skiver. Ryggrad 2006; 31: 1547-54.
7. Sussman BJ, Bromley JW, Gomez JC. Injeksjon av kollagenase ved behandling av herniated lumbal disk. Første kliniske rapport. JAMA 1981; 245: 730-2.
8. Artigas J, Brock M, Mayer HM. Komplikasjoner etter kjemonukleolyse med kollagenase. J Neurosurg 1984; 61: 679-85.
9. Flanagan N, Smith L. Kliniske studier av kjemonukleolyse pasienter med ti-til tjue år oppfølging evaluering. Clin Orthop Relatert Res 1986.15-7.
10. Tregonning GD, Transfeldt EE, McCulloch JA, et al. Chymopapain versus konvensjonell kirurgi for lumbar plate herniation. 10 års resultat av behandling. J Bein Felles Surg Br 1991; 73:481-6.
11. Matsuyama Y, Chiba K, Iwata H, Et al. En multisenter, randomisert, dobbeltblind, dosefinnende studie av kondoliase hos pasienter med lumbal skiveherni. J Neurosurg: Ryggrad 2018; 28: 499-511.
12. Takahashi T, Nakayama M, Chimura S, Et al. Behandling av canine intervertebral disk forskyvning med chondroitinase ABC. Ryggrad 1997; 22: 1435-9; diskusjon 1446-7.
13. Hamai A, Hashimoto N, Mochizuki H, et al. To forskjellige kondroitinsulfat ABC lyaser. En endoeliminase som gir tetrasakkarider og en eksoeliminase som fortrinnsvis virker på oligosakkarider. J Biol Chem 1997; 272: 9123-30.
14. Dyck P. Paraplegi etter kjemonukleolyse. En saksrapport og diskusjon av nevrotoksisitet. Ryggrad 1985;10:359-62.
15. Buchman A, Wright RB, WICHTER MD, ET al. Hemorragiske komplikasjoner etter lumbal injeksjon av chymopapain. Nevrokirurgi 1985; 16: 222-4.
16. Cusick JF, Ho KC, Schamberg JF. Subaraknoid blødning etter chymopapain kjemonukleolyse. J Neurosurg 1987; 66: 775-8.
17. Zook BC, Kobrine AI. Effekter av kollagenase og chymopapain på spinalnerver og intervertebrale skiver Av Cynomolgus aper. J Neurosurg 1986; 64: 474-83.
18. Wintermantel E, Emde H, Loew F. Intradiskal kollagenase for behandling av lumbale skivehernier. En sammenligning av kliniske resultater og computertomografi oppfølging. Acta Neurochir (Wien) 1985; 78: 98-104.
19. Hedtmann A, Steffen R, Krä J. Prospektiv komparativ studie av intradiskal høydose og lavdose kollagenase versus kymopapain. Ryggrad 1987;12:388-92.
20. Yamagata T, Saito H, Habuchi O, Et al. Rensing og egenskaper av bakterielle kondroitinaser og kondrosulfataser. J Biol Chem 1968;243:1523-35.
21. Sato N, Shimada M, Nakajima H, Et al. Kloning og uttrykk I Escherichia coli av genet som koder For Proteus vulgaris chondroitin ABC lyase. Appl Mikrobiol Biotechnol 1994; 41: 39-46.
22. Kato F, Mimatsu K, Iwata H, Et al. Sammenligning av vevsreaksjon med chondroitinase ABC og chymopapain hos kaniner som grunnlag for klinisk anvendelse i kjemonukleolyse. Clin Orthop Relatert Res 1993.294-302.
23. Sugimura T, Kato F, Mimatsu K, Et al. Eksperimentell kjemonukleolyse med kondroitinase ABC hos aper. Ryggrad 1996; 21:161-5.
24. Chiba K, Masuda K, Andersson GB, et al. Matrix replenishment by intervertebral disc cells after chemonucleolysis in vitro with chondroitinase ABC and chymopapain. Spine J 2007;7:694-700.
25. Olmarker K, Danielsen N, Nannmark U, et al. Microvascular effects of chondroitinase ABC and chymopapain. An in vivo experimental study on hamsters and rabbits. Clin Orthop Relat Res 1990.274-9.
26. Olmarker K, Strömberg J, Blomquist J, et al. Chondroitinase ABC (pharmaceutical grade) for chemonucleolysis. Funksjonell og strukturell evaluering etter lokal applikasjon på intraspinale nervestrukturer og blodårer. Ryggrad 1996; 21:1952-6.
27. Kato F, Iwata H, Mimatsu K, Et al. Eksperimentell kjemonukleolyse med kondroitinase ABC. Clin Orthop Relatert Res 1990.301-8.
28. Chiba K, Matsuyama Y, Seo T, Et al. Condoliase For Behandling Av Lumbal Skiveherni: En Randomisert Kontrollert Studie. Ryggrad (Phila Pa 1976) 2018; 43: E869-76.
29. Brandner MEG. Normale verdier av vertebral kropp og intervertebral diskindeks hos voksne. The American journal of roentgenology, radium therapy, og nukleærmedisin 1972; 114: 411-4.