4.02.4.1.3 Multivariate Statistisk Prosesskontroll
med de kjemiske reaktorer og prosessutstyr på tvers av den farmasøytiske industrien er svært utstyrt med et stort antall sensorer, prosessingeniører og prosess kjemikere står overfor utfordringen med å håndtere kompleksiteten i flere kilder, flere formater og en enestående strøm av informasjon. Digitale signaler fra enkle sensorer som temperatur, trykk eller pH-sonder kompletteres nå med spektroskopiske signaler fra PAT-systemer eller direkte analysetiltak fra on-line kromatografiske systemer.66,87-88 den farmasøytiske industrien gjennomgår en betydelig digital transformasjon som driver nye måter å jobbe på, og krever ny integrert datainfrastruktur for å støtte mer komplekse måle – og kontrollsystemer. For å rettferdiggjøre investeringen i en slik kompleks integrert infrastruktur av sensorer og anleggskontrollsystemer, er det viktig å sikre at effektive metoder som oversetter informasjonen fra sensorene til handlingsutgang, implementeres. Slike metoder vil drive konstant kvalitet på produktet og betydelige økonomiske fordeler for produksjonsanlegget som vil investere i avanserte analytiske løsninger som samsvarer med kvaliteten på deres datainfrastruktur.
Multivariat Statistisk Prosesskontroll er et element i økosystemet for avansert analyse og har vært på plass i over to tiår. Det gir en effektiv tilnærming til å mate all relevant sensorinformasjon fra en produksjonslinje til en matematisk modell som projiserer det store antallet individuelle sensorsignaler i et redusert dimensjonalitetsrom (latent variabelt rom). Dette i sin tur letter tolkningen av prosessutviklingen ved enten å samsvare med at en ny batch utvikler seg som forventet eller identifisere avvik fra normal oppførsel som kan føre til en prosessdrift mot produkt av dårlig kvalitet.
konseptet MED mspc-modeller har blitt beskrevet i flere detaljer tidligere i denne artikkelen (seksjon Multivariate Statistical Process Control (Mspc) Systems). Fokuset vil derfor være på anvendelse av slike overvåkede metoder for å støtte en ny trend i farmasøytisk industri som er overgangen fra batchprosess til kontinuerlig produksjon Av AKTIV Farmasøytisk Ingrediens (API). Kjører slike kjemiske prosesser i en strømningsmodus har gjort betydelige fremskritt i det siste tiåret89-90 og går nå til produksjonsskala.91 Integrering av flere kjemiske trinn i en enkelt kontinuerlig prosesseringsenhet gir flere viktige fordeler når det gjelder produksjonsfotavtrykk, reduksjon av beholdning av mellomliggende kjemiske forbindelser og de-risiko for oppskalering av aktiviteter.
på grunn av det veldefinerte mekanistiske rammeverket for kinetikk, massebalanse og termodynamikk som kan oversettes til godt kontrollert utstyr, forventes det at kontinuerlig produksjon av farmasøytiske ingredienser konsekvent vil produsere materiale av høy kvalitet og konsistens. Slike mekanistiske rammeverk er en meget solid støtte til prosessutvikling og prosessoptimalisering. Det er imidlertid viktig å forstå at ikke alle prosessforhold eller feilmoduser kan modelleres fra første prinsippligninger og utfylle den mekanistiske forståelsen—og dens tilhørende parametrisk kontroll-ved en bredere empirisk overvåkingsløsning vil gi betydelig fordel for å identifisere nye feilmoduser eller tidlige tegn på utstyrssvikt. MSPC er en spesielt godt egnet veiledet metodikk for slike oppgaver på grunn av sin iboende evne til å håndtere flerdimensjonale datarom og oppdage subtile variasjoner i en prosess signatur inkludert endringer i kovariansen mellom prosessvariabler som ville være svært vanskelig å identifisere ved hjelp av en univariate tilnærming.
I sin artikkel om «Fremskritt I Kontinuerlig Aktiv Farmasøytisk Ingrediens (API) Produksjon: Sanntidsovervåking Ved Hjelp Av Multivariate Verktøy» Dumarey et al.92 presenterer en anvendelse AV pca-basert multivariat modellering implementert på en pilotskala kontinuerlig prosessplattform som integrerer fem påfølgende kjemiske trinn. Totalt 40 prosessparametere fra sensorer som temperatur på reaktorene, temperatur på varmeoverføringsvæsken, trykk, strømningshastighetsmåling pumpehastighet, men også ledningsevne ble målt på fem posisjoner over linjen. EN PCA-modell ble bygget over et 2-timers prosessvindu hvor prosessen ble vist å være under kontroll, med en tidsoppløsning på 20 s for hver prosessparameter. Forfatterne fremhevet DET faktum AT PCA-modellen fanget en lav varians, 10%, 4% og 3% for de tre første PC-ENE, noe som indikerer et begrenset nivå av strukturert informasjon over 2 timer med behandlingstid som brukes til å bygge modellen. Dette rasjonaliseres av det faktum at kontinuerlige prosesser er tett kontrollert og variabiliteten over tid er lav, spesielt over et kort 2 h prosessvindu, hvor begrenset vanlig årsaks variabilitet ville ha skjedd. Det ble imidlertid vist at den strukturerte informasjonen på tvers av DE tre PC-ENE var vitenskapelig forsvarlig, og presenterte forventet clustering i samsvar med de forventede sammenkoblingene av prosessvariablene. Selv om slike modeller forventes å fange opp et lavt nivå av strukturert informasjon fra treningssettet, viser de fortsatt følsomhet for avvik fra modellens fangede struktur. Videre forventes nye variabilitetsmønstre som ikke er fanget av modellen som kan oppstå under overvåkingsfasen, å bli identifisert av modelldiagnostikken (Hotellings t2-og Q-rester), som er kritiske modellutganger for å inkludere i overvåkings-og diagnosefasen av slik modellutplassering.
modellen ble brukt som et multivariat verktøy for å overvåke potensielle prosessavvik, i sanntid for å gi innsikt i prosessdrift eller utstyrsytelsesproblemer. Under en av utviklingskampanjene viste modelldiagnostikken utflukter fra sine forhåndsdefinerte grenser (i modellen residual først, etterfulgt noen minutter senere av Hotellings T2). Grunnårsaksanalysen ble utført umiddelbart ved å forhøre modellbidragene som indikerte en økning i hastigheten til en av pumpene på linjen. Fordi virkningen på strømningshastigheten, det vil si den faktiske leveransen av pumpen, ikke var synlig på dette punktet, var det ingen alarm hevet. Merk at det forventes at strømningshastigheten som leveres av pumpene på et kontinuerlig produksjonssystem, er direkte knyttet til produktkvalitet, da variasjon i strømning vil påvirke materialets oppholdstid i linjen og dermed reaksjonens fullføring. Alarmer vil typisk bli implementert på strømningshastigheten på grunn av sin kritikk til produktkvaliteten. Pumpefeil identifisert i dette eksemplet ville ha ført til en kontinuerlig økning av pumpehastigheten for å opprettholde målstrømningshastigheten satt av prosessoppskriften. Når prosessflyten vil begynne å bli påvirket, forventes det at pumpen ville ha vært i eller nær fullstendig svikt, noe som førte til direkte innvirkning på produktkvaliteten og derfor i beste fall utløse en fremdriftsavvik til avfallsstrømmen eller potensielt en forurensning av det endelige materialet samlet i mottaksfartøyet med betydelig økonomisk innvirkning på produksjonsanlegget. Å ha synlighet av slik atypicality av utstyrsoperasjonen ved starten av problemet gir ingeniørlaget dyrebar tid til å løse utstyrsproblemet før det har direkte innvirkning på produktkvaliteten. I dette eksemplet er det rimelig å forvente en kontrollert overgang til en back-up pumpe, opprettholde prosessflyten over linjen mens hovedpumpen vil bli reparert.
Multivariate baserte modeller som brukes på tidsseriedata, gir en relevant tilnærming til å takle kompleksiteten i den økende informasjonsflyten som genereres av produksjonsanlegg. Standardmetoden som består av å fokusere trenden av kritiske prosessparametere (CPP) eller legge over et stort antall individuelle sensorinformasjon på en kontrollromskjerm, er ikke effektiv for å fange uventede, spesielle årsaksprosessvariasjoner. Selv om det fortsatt er noe arbeid å definere rollen til slike modeller i produktkontrollstrategien-vanligvis fortsatt basert PÅ CPP-grenser og sluttprodukttesting—er det nøkkelen til å finne riktig posisjonering som vil tillate handlingsbare trinn basert på informasjonen som genereres av slike modeller uten byrden av full modellvalidering som sannsynligvis vil kompromittere, sakte og potensielt forhindre adopsjon av slik teknologi. Etter hvert som digitaliseringen av produksjonsanleggene fortsetter, bør MSPC spille en sentral rolle i det avanserte analyseøkosystemet for å maksimere investeringen på et stort antall målesensorer. Slik metodikk har faktisk evnen til å sikre forventet kvalitet på produktet, samtidig som de reduserer driftskostnadene som er så kritiske for produksjonsanleggets ledere.