Muskel
i 2001 ble cerivastatin trukket fra markedet på grunn av høy forekomst av rabdomyolyse og tilhørende dødsfall. I dag vet vi at alvorlige muskelrelaterte bivirkninger med statiner som er igjen på markedet, er sjeldne. På grunnlag av funn fra 21 randomiserte kliniske studier som ga 180 000 personårs oppfølging av statinbehandling eller placebo, oppstod myopati (muskelsymptomer pluss en økning i kreativ kinase av ≥10 GANGER ULN) hos 5 pasienter per 100 000 personår, og rabdomyolyse hos 1,6 pasienter per 100 000 personår (placebokorrigert).164 aers-databasen ga en rapporteringsrate på 0,3 til 2,2 tilfeller av myopati og 0,3 til 13,5 tilfeller av rabdomyolyse per 1 million statinresepter.168 Ifølge en analyse av en stor database med administrasjonsadministrerte krav, som kan komme nærmest å reflektere et reelt estimat av omfanget av dette problemet, oppstod 0,6 til 1,2 tilfeller av innlagt rabdomyolyse per 10 000 personår med behandling med statin. Denne informasjonen er oppsummert I Tabell 22-12. I denne analysen ble cerivastatin assosiert med en rapporteringsrate på 8,4 sykehus rhabdomyolysetilfeller per 10 000 personår.169
muskeltoksisitet med statiner er en klasseeffekt, men det kan være forskjeller i forekomst av alvorlig muskeltoksisitet for ulike statiner. Med tanke på kun store randomiserte kliniske utfallsstudier, har pravastatinbehandling ikke vært assosiert med et tilfelle av rabdomyolyse hos de 19 768 pasientene som ble studert i 5 år.115, 170, 171 omvendt produserte simvastatin rabdomyolyse hos 0,1% av de 2265 pasientene som fikk 80 mg simvastatin i 2 år I a Til Z-studien.172 preparatomtalen for simvastatin rapporterer en forekomst av myopati/rabdomyolyse på 0,5% med 80 mg daglig.7
den vanligste muskelrelaterte bivirkningen med statiner er myalgi, vanligvis antatt å bety muskelsmerter, sårhet eller svakhet. I kliniske studier er myalgi, med eller uten FORHØYET CK, rapportert hos ca. 3% til 15% av pasientene som får statinbehandling. Ofte, rapporter om myalgi med statiner i kliniske studier er de samme som, eller bare litt mer enn, de som er rapportert hos pasienter som får placebo.163,164 til tross for mangelen på en sterk tilknytning til statinbehandling, er forekomsten av myalgi den vanligste årsaken til at pasienter (eller helsepersonell) avslutter behandlingen.
den eksakte mekanismen for skjelettmuskeltoksisitet forbundet med statiner er ukjent, men ser ut til å være relatert til et avbrudd i muskelfunksjonen av statiner, sannsynligvis relatert til statins hemming AV HMG-CoA reduktase. Statiner påvirker for det meste type 2 (mitokondrielle fattige) muskelfibre. Dette antyder at statiner kan uttrykke sin muskeltoksisitet gjennom en handling på disse cellene. En hypotese er at statiner reduserer kolesterolinnholdet i sarcolemma (plasmamembran) av skjelettmuskelceller, noe som kan føre til ustabilitet eller til og med brudd på noen muskelceller.88 en mikroarray av 14,500 godt karakteriserte gener hos normale frivillige som mottar statinbehandling og gjennomgår eksentrisk (muskelskadelig) trening, har vist en oppregulering av gener av ubiquitin proteasomveien, som er aktiv i proteindegradering.173 nylig identifiserte en genomsomfattende skanning av 85 personer med bestemt eller begynnende myopati og 90 kontroller, som alle fikk 80 mg simvastatin daglig, rs4363657 enkeltnukleotidpolymorfisme lokalisert innenfor SLCO1B1 på kromosom 12 som en sannsynlig skyldig i myopati. SLCO1B1 koder FOR OATP1B1, transportproteinet som regulerer hepatisk opptak av statiner.173a denne rs4363657 polymorfisme forekommer hos 15% av befolkningen. I de berørte ville statiner ikke bli tatt opp så fritt i levervev, og dermed øke statinblodnivået. Hos pasienter med denne polymorfismen vil andre faktorer som øker statinblodnivået, for eksempel bruk av høy statindose og legemiddelinteraksjoner som forstyrrer normal metabolsk nedbrytning av et statin, øke risikoen for myotoksisitet. I fremtiden kan vi ha genotyping for å oppdage denne SLCO1B1 polymorfismen og dermed bli varslet om økt risiko for myopati hos våre statintakende pasienter. Inntil da er det viktig at vi gjenkjenner og begrenser faktorene som øker risikoen for muskeltoksisitet (Se Tabell 22-13).
Noen forskere har spekulert i at et fall i ubiquinon nivåer kan forårsake myotoksisitet. Statiner forstyrrer dannelsen av ubiquinon (også kalt koenzym Q10), et biprodukt av kolesterolsyntese (Se Fig. 22-2). Ubiquinon spiller en viktig rolle i den cellulære energitransduksjonen av mitokondriell elektrontransportsystemet, støtter ATP-syntese i mitokondriell indre membran, og stabiliserer cellemembraner, og dermed bevare cellulær integritet og funksjon.
siden ubiquinon bæres I LDL-partikler, faller serumnivåene med statinbehandling sammen MED LDL-kolesterol, noe som gjør dette tiltaket til en dårlig indikator på effekten av statiner på muskelenergimetabolisme. Et bedre mål er konsentrasjonen Av Q10 i skjelettmuskelcellen. En nylig studie rapporterte en reduksjon i ubiquinonnivåer i muskelceller med simvastatin 80 mg, men ikke med atorvastatin 40 mg, til tross for lignende reduksjoner i kolesterolnivået, noe som tyder på at denne effekten kan være legemiddel-og doseavhengig.174 hos personer med størst reduksjon i ubiquinon-nivåer i muskel, ble det også rapportert en reduksjon i mitokondrielt respirasjonskjedeenzym og citratsyntaseaktivitet. Mange andre studier på mennesker administrert startdoser av statiner har ikke vært i stand til å demonstrere en reduksjon i skjelettmuskulatur CoQ10 nivåer. Studier på dyr har også hatt inkonsekvente funn.
det har vært motstridende resultater på nytten av å administrere ubiquinon til pasienter enten for å forebygge eller behandle muskelrelaterte symptomer. I en studie som involverte bruk av svært høye eksperimentelledoser av lovastatin som kreftbehandling i 2,5 år, reduserte tilskudd med Q10 240 mg daglig ikke frekvensen av myopati sammenlignet med personer som ikke fikk dette tillegget.175 i en annen liten, men veldesignet studie ble statinpasienter som hadde myalgi randomisert Til Q10 100 mg / dag eller vitamin E 400 IE / dag. Smertescore på en 10-punkts visuell analog skala ble redusert fra et gjennomsnitt på 5,0 til 3,0 med CoQ10-tilskudd, og de fleste pasientene hadde noe reduksjon i smertescore.176 Gitt den tvetydige naturen til disse dataene, Kan CoQ10-mangel ikke tilskrives som årsak til statinassosiert myopati, og bevisene støtter heller ikke bruken Av CoQ10 for å forhindre myopatiske symptomer. Likevel er det ingen kjente risikoer forbundet med CoQ10-tilskudd, og dermed kan tilskudd med 200 mg daglig forsøkes hos pasienter som utvikler myalgi og ellers ikke kan tolerere statinbehandling. Noen pasienter kan ha nytte av en placebo-effekt.177
som forhøyede levertransaminaser, synes muskeltoksisitet å være relatert til blodkonsentrasjon av statin og IKKE TIL LDL-kolesterolsenkende effekt (Fig. 22-8). Risikofaktorer for forekomst av muskeltoksisitet inkluderer derfor faktorer som kan øke statinnivåene i blodet, som økt dose, høy alder og skrøpelighet, kvinnelig kjønn, nyreinsuffisiens, leverdysfunksjon, hypotyreose og samtidig bruk av midler med farmakokinetiske interaksjoner med statiner, inkludert gemfibrozil og midler som hemmer CYP3A4164,178 (Tabell 22-13). Pravastatin er ikke gjenstand for cytokrom p450-metabolisme og kan derfor være mindre sannsynlig enn andre statiner å ha farmakokinetiske interaksjoner med cytokrom P450-hemmere(f. eks. verapamil, azol-antifungale midler).179 på den annen side er pravastatin, som andre statiner, et substrat FOR OATP som medierer transport over cellevegger og er utsatt for interferens av ciklosporin, og andre legemidler som hemmer CYP3A4.180
Myotoksisitet ligger på et kontinuum av alvorlighetsgrad fra mild myalgi til potensielt dødelig rabdomyolyse. Nla Statin Safety Assessment Task Force anbefaler ikke rutinemessig overvåking AV CK nivåer. I stedet KAN CK nivåer brukes til å evaluere pasienter som rapporterer muskelsymptomer. Statiner bør seponeres hos pasienter som utvikler uutholdelige muskelsymptomer, med eller uten FORHØYET CK, og hvor andre etiologier er utelukket. Statinbehandling (med samme eller et annet legemiddel) kan gjenopptas med samme eller en lavere dose når pasienten er asymptomatisk, for å teste reproduserbarheten av symptomene. Disse anbefalingene er oppsummert i Tabell 22-14.