Cardiofaciocutaneous Syndrome

Ngs Testing I Dysmorfologi Og Sjeldne Flere Medfødte Defekter Syndromer

NGS har endret tilnærming til sjeldne dysmorphic og multidefects syndromer . NGS består av helgenomsekvensering, WES og genpanelsekvensering, som er et verktøy for både diagnostiske og forskningsfelt. Det er sannsynlig at ytterligere fremskritt I ngs-teknikker vil etablere en nærmere sammenheng mellom klinisk og forskningsgenetisk testing (en lignende prosess ble observert ved å oppdage kromosomale avvik ved bruk av mikroarrays).

NGS har vist seg å være et nøyaktig verktøy for mutasjoner som forårsaker Mendelske lidelser. Siden 2012 har oppdagelsen av nye gener i sjeldne Mendelske syndromer ved HJELP AV ngs-teknikker økt raskt-mer enn 250 nye gener involvert i sjeldne lidelser, inkludert dysmorfe syndromer, har blitt oppdaget på denne måten, og dette tallet forventes å vokse .

Dessverre er det fortsatt et gap mellom det som er oppdaget og det som er tilgjengelig som en klinisk test. På grunn av dette er det behov for et systematisk nettverk som vil dekke et bredt spekter av sjeldne genetiske lidelser på nasjonalt eller internasjonalt nivå.

Pasienter med sjeldne dysmorfe syndromer var blant de første mottakerne AV ngs-testing. Noen av de første dysmorfe syndromene med en forårsakende variant oppdaget AV NGS i 2010 var Freeman–Sheldon syndrom (MYH3 gen, autosomal dominant arv), Miller syndrom (DHODH gen, autosomal recessiv arv) og Schinzel–Giedion syndrom (SETBP1 gen, autosomal dominant arv) . Ved Hjelp Av Freeman-Sheldon syndrom og Miller syndrom som et bevis på konseptet, viste klinikere og forskere for første gang AT ngs-analyse av et lite antall ikke-relaterte berørte personer kan identifisere et sykdomsfremkallende gen . Andre kjente dysmorfe syndromer molekylært definert AV ngs-tilnærmingen inkluderer Weaver syndrom (EZH2 gen), Floating-Harbor syndrom (SRCAP gen), Hajdu–Cheney syndrom (NOTCH2 gen), Proteus syndrom (AKT1 gen) og andre . Den første rapporten av en anvendelse AV ngs testing for å oppdage somatiske de novo mutasjoner som en årsak til en genetisk lidelse var Et tilfelle Av Proteus syndrom . NGS er ekstremt nyttig når differensialdiagnosen inkluderer flere forhold med overlappende fenotypiske egenskaper (F.eks. Noonan, Costello, LEOPARD og kardiofaciokutane syndromer) eller når mutasjoner i en av mange gener kan forårsake det samme syndromet eller lidelsen. Et klassisk eksempel er Coffin-Siris syndrom, hvor mange identifiserte gener som SMARCB1, SMARCA4, SMARCA2, SMARCE1 og ARID1A overføres som autosomale dominerende egenskaper . Mutasjoner i noen av disse genene som koder for underenheter av et enkelt kompleks, er funnet å være årsak til Coffin-Siris syndrom . Noonan spektrumforstyrrelser, Også Kjent Som Rasopatier, er en gruppe utviklingssyndromer preget av omfattende klinisk og genetisk heterogenitet, men med en betydelig fenotypisk overlapping . Noonan spektrumforstyrrelser er forårsaket av dysregulering AV signalveien RAS/mitogenaktivert proteinkinase (RAS/MAPK) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19467855). Tretten genvarianter har blitt påvist hos pasienter Med Noonan og Noonan-lignende syndromer. Ti av disse genene (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, HRAS, SHOC2, BRAF, NRAS, MAP2K1, MAP2K1) koder komponenter AV RAS/MAPK signalveien, mens tre andre (CBL, KAT6B og RIT1) koder regulatoriske proteiner for denne banen (https://www.preventiongenetics.com/clinical-dna-testing/test/noonan-spectrum-disordersrasopathies-nextgen-sequencing-ngs-panel/2685). Selv om de fleste forårsakende mutasjoner i noonan spektrumforstyrrelser forekommer de novo (hovedsakelig missense og indels som resulterer i in-frame endringer av det transkriberte proteinet), har familiære tilfeller også blitt rapportert, arvet på en autosomal dominant måte (https://www.preventiongenetics.com/clinical-dna-testing/test/noonan-spectrum-disordersrasopathies-nextgen-sequencing-ngs-panel/2685).

Noonan syndrom (NS) er karakterisert ved dysmorfisk ansiktsutseende, kortvoksthet, medfødte hjertefeil hos opptil 80% av pasientene (pulmonal ventilstenose, atrial septal defekt, atrioventrikulær kanal defekt, og hypertrofisk kardiomyopati), og muskuloskeletale abnormiteter (bryst misdannelse og kort svømmehud hals). Intelligens er vanligvis normalt, men lærevansker kan oppstå. NS er preget av omfattende klinisk heterogenitet, selv blant medlemmer av samme familie (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4025385). NS, i omtrent 50% av tilfellene, er forårsaket av missense mutasjoner I PTPN11 genet, noe som resulterer i en gevinst på funksjon av nonreceptor protein tyrosin fosfatase SHP-2 protein.

Kardiofaciokutant syndrom kjennetegnes av et karakteristisk ansiktsutseende, medfødte hjertefeil (pulmonal ventilstenose og atrial septaldefekter), ektodermale abnormiteter (café au lait, erytem, keratose, iktyose, eksem, sparsomt hår og negledystrofi), kortvoksthet og nevrologiske funn (anfall, hypotoni, makrocefali og ulike grader av mental og kognitiv forsinkelse) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3789005).

noonan syndrom med flere lentiginer (NSML) er kjent SOM LEOPARDSYNDROM (flere lentiginer, elektrokardiografiske ledningsavvik, okulær hypertelorisme, pulmonal stenose, unormale kjønnsorganer, veksthemming, sensorineural døvhet). Andre mindre vanlige funksjoner inkluderer kort statur, mild mental retardasjon og unormale kjønnsorganer. Dette syndromet er forårsaket av minst 10 forskjellige missense defekter I PTPN11, står for over 90% av alle tilfeller genotypet, OG RAF1 (sjelden). I motsetning TIL NS virker nsml-forårsakende mutasjoner i PTPN11-genet gjennom en dominerende negativ effekt, som ser ut til å forstyrre funksjonen til villtype-genproduktet (shp2-proteinet) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15121796).

Costello syndrom (CS) er preget av grove ansiktstrekk, tykk og løs hud på hender og føtter, papillomata, hjertefeil (pulmonal ventil stenose), kortvoksthet, makrocephaly, og mild til moderat mental retardasjon. DE fleste CS-tilfeller er sporadiske, som følge av de novo HRAS-mutasjoner (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9934987).

Flere ngs-paneler av 13 gener som har vært involvert I NS og relaterte lidelser er tilgjengelige for pasienter med ns-lignende kliniske egenskaper (https://www.preventiongenetics.com/clinical-dna-testing/test/noonan-spectrum-disordersrasopathies-nextgen-sequencing-ngs-panel/2685/).

Rundt 25% av nyfødte rammet av holoprosencephaly har et definert monogent syndrom, inkludert Smith–Lemli–Opitz syndrom (MIM 270400), Pallister–Hall syndrom (MIM 146510) og Rubinstein–Taybi syndrom (MIM 180849). Kromosomavvik har vært involvert i 24-45% av levendefødte, oftest numeriske anomalier i kromosomene 13, 18 og 21 og strukturelle variasjoner som involverer 13q, 18p, 7q36, 3p24–pter, 2p21 og 21q22. 3 . Intrageniske mutasjoner i flere gener har også blitt funnet som økende følsomhet for holoprosencefali: DISP1, FGF8, FOXH1, GLI2, NODAL, PTCH1, SHH, SIX3, TDGF1, TGIF1 OG ZIC2. Alle unntatt FGF8 er arvet i en autosomal dominant måte (http://ltd.aruplab.com/Tests/Pdf/407). Prenatal testing er også mulig. Omtrent 25% av individer med nonsyndromic holoprosencephaly har en mutasjon i en av disse fire gener: SHH, ZIC2, SIX3, ELLER TGIF1. Fordi ufullstendig penetrans og variabel uttrykksevne er trekk ved dominant arvelig holoprosencefali, oppstår høy intrafamilial fenotypisk variabilitet og relativt normalt ansiktsutseende kan ses hos personer som har den forårsakende varianten og berørte førstegrads slektninger. Således er holoprosencefali, som mange andre enheter, en spektrumforstyrrelse preget av komplekse egenskaper som ikke er pålitelig spådd av tilstedeværelsen av en enkelt mutasjon .

wes-studier gjorde det mulig å oppdage nye vekstforstyrrelser. IGSF1 mangel beskrevet Av Sun et al. er preget av høy statur, sentral hypothyroidisme, makroorchidisme og forsinket pubertet, og alvorlige skjelettabnormaliteter . Hannema et al. rapporterte tilfelle av en pasient med gigantisme uten andre dysmorfe trekk, assosiert med en ny aktiverende variant i NPR2. Videre ble en ny heterozygot fgfr3-variant i dominerende overført forholdsmessig kort statur publisert i 2015, samt en rapport om to søsken med uforholdsmessig kort statur forårsaket av en sammensatt heterozygot mutasjon AV PAPSS2. Nilsson et al. oppdaget EN AKAN – genfeil som er ansvarlig for et sjeldent syndrom av kort statur og avansert beinalder . I tillegg ble en ny årsak til primordial dvergisme (NINEIN mutasjon) rapportert Av Dauber et al. . Flere andre grupper har ogsa brukt WES, for eksempel Nikkel et al., oppdager genet forbundet med Det ovennevnte Flytende Havnesyndromet (SRCAP-mutasjoner) .

Forskere har begynt å forstå kompleksiteten av noen genetiske lidelser og medfødte defekter . Genetiske sykdommer synes å være ganske (med få unntak) tilfeldig spredt blant forskjellige gener involvert i lignende veier. Denne heterogeniteten utfordrer direkte mange studier som prøver å forstå og korrelere genotype med fenotype. Mange genetiske forhold kan mistenkes gjennom en kombinasjon av kliniske funksjoner, inkludert fysisk utseende og familiehistorie. For Eksempel, I Holt-Oram syndrom, kalt hjerte-hånd syndrom, mutasjoner I TBX5 forårsake medfødt hjerte og lem misdannelser . Det er flere mulige forklaringer på tilstedeværelsen av en klynge av funn hos en pasient med et genetisk syndrom. En vanlig årsak er pleiotropi av flere effekter av en enkelt variant på forskjellige organer eller vev. En annen mulig forklaring på tilstedeværelsen av en klynge av funn er at pasienten har et sammenhengende gensyndrom (slettinger eller duplikasjoner som involverer en viss del av et kromosom). Fordi alle gener i de endrede områdene påvirkes, kan involvering av mange gener resultere i et komplisert klinisk bilde. Et velkjent eksempel på et sammenhengende gen syndrom er 22q11. 2 delesjonssyndrom . Videre kan et enkelt locus være ansvarlig for flere fenotyper, og forskjellige lidelser kan skyldes mutasjoner i samme gen. Ulike NGS – baserte studier har oppdaget nye gener involvert i etiologien til et medfødt syndrom med samme eller lignende fenotype, samt enkeltgener assosiert med forskjellige fenotyper eller med en atypisk form for et velkjent syndrom avgrenset som et nytt syndrom . For Eksempel Er Rubinstein-Taybi syndrom forårsaket av mutasjoner I CREBBP-og EP300-gener (begge gener fungerer som transkripsjonelle koaktivatorer i reguleringen av genuttrykk gjennom forskjellige signaltransduksjonsveier, og begge er potente histonacetyltransferaser). PÅ den andre siden, COL4A1 genmutasjoner er ansvarlig for neuronal migrasjon lidelser samt katarakt og andre oftalmologiske syndromer og mange kollagen TYPE IV-assosiert lidelser. De diagnostiske vanskelighetene i de ovennevnte forholdene peker sterkt på en fremtredende rolle FOR NGS technologies som et kraftig diagnostisk verktøy i dysmorfologi. NGS-teknologi hjelper oss å forstå patogenesen av kjente lidelser gjennom avgrensning av veier som er ansvarlige for deres patogenese. FOR eksempel aktiverte NGS implikasjonen AV akt/PI3K / mTOR-banen i overvekstsyndrom som Proteus, megalencefali-kapillær misdannelse og megalencefali-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrom samt kromatinmodellering AV SWI / SNF-banen I Coffin-Siris syndrom og RAS / MAPK-banen I Rasopatier .

NGS-basert forskning har et ytterligere potensial for å finne nye terapier . Beaulieu et al. publisert en gjennomgang som diskuterer noen problemer knyttet til nye terapeutiske tilnærminger i sjeldne sykdommer . For eksempel, identifisering av mutasjoner i riboflavin transporter gener (SLC52A2 OG SLC52A3) forårsaker barndom-onset sensorineural døvhet og pontobulbar parese gir en mulighet til å bruke riboflavin som et terapeutisk middel . I tillegg, i en infantil-onset bevegelsesforstyrrelse forårsaket av et nytt sykdomsfremkallende gen (SLC18A2-gen) som koder for den vesikulære monoamintransportøren, innebærer cytosolisk dopamin og serotonin som akkumuleres i synaptiske vesikler monoaminagonister som terapeutiske midler .

NGS vil trolig bli en del av standardvurderingen for de fleste sjeldne dysmorfe syndromer, da den effektivt letter, akselererer og forkorter diagnoseprosessen . Et godt eksempel er diagnoseprosessen hos pasienter med utviklingshemming med eller uten dysmorfe egenskaper (se kapittel Next generation sequencing in neurology and psychiatry). I dag er det en mengde diagnostiske selskaper som tilbyr diagnostiske ngs-paneler av gener som er kjent for å være kausale og potensielt viktige for en heterogen gruppe lidelser som intellektuell funksjonshemning, autisme, epilepsi (epileptisk encefalopati), skizofreni og bipolare lidelser, døvhet, leukoencefalopati og peroksisomale defekter, samt ataksi, makulærdystrofi, ciliopatier, kardiomyopati, myopati og nevropati, skjelettdysplasi syndromer og bindevevssyndrom, Rasopatier, metabolske forstyrrelser, etc. (se de respektive kapitlene). Videre kan paneler tilpasses på forespørsel (www.genetests.com). EuroGentest-prosjektet (www.eurogentest.org) har utarbeidet klinisk nytte retningslinjer som dekker diagnostiske NGS tilnærminger . Strukturert informasjon fra ngs-leverandører (ca. 30 laboratorier) inkluderer panelnavn (ca. 1000 tester) og varianter testet (ca. 3000 gener), samlet og knyttet til ulike forhold (3460).