17.2.1. Pyruvatdehydrogenasekomplekset Reguleres Allosterisk Og Ved Reversibel Fosforylering
som vi så tidligere, kan glukose dannes fra pyruvat (Avsnitt 16.3). Imidlertid er dannelsen av acetyl CoA fra pyruvat et irreversibelt trinn hos dyr, og dermed er de ikke i stand til å konvertere acetyl CoA tilbake til glukose. Den oksidative dekarboksylering av pyruvat til acetyl CoA forplikter karbonatomer av glukose til to hovedskjebner: oksidasjon TIL CO2 ved sitronsyresyklusen, med samtidig generering av energi, eller inkorporering i lipid (Figur 17.16). Som forventet av et enzym ved et kritisk grenpunkt i metabolisme, styres aktiviteten til pyruvatdehydrogenasekomplekset strengt på flere måter (Figur 17.17). Høye konsentrasjoner av reaksjonsprodukter av komplekset hemmer reaksjonen: acetyl CoA hemmer transacetylasekomponenten (E2), MENS NADH hemmer dihydrolipoyldehydrogenasen (E3). Nøkkelmåten for regulering i eukaryoter er imidlertid kovalent modifikasjon av pyruvatdehydrogenasekomponenten. Fosforylering av pyruvatdehydrogenasekomponenten (E1) ved en spesifikk kinase slår av kompleksets aktivitet. Deaktivering reverseres av virkningen av en bestemt fosfatase. Stedet for fosforylering er transacetylasekomponenten (E2), som igjen fremhever den strukturelle og mekanistiske betydningen av denne kjernen. Å øke NADH / NAD+, acetyl CoA / CoA eller ATP/ADP-forholdet fremmer fosforylering og dermed deaktivering av komplekset. Med andre ord hemmer høye konsentrasjoner av umiddelbare (acetyl CoA og NADH) og ultimate (ATP) produkter aktiviteten. Dermed er pyruvat dehydrogenase slått av når energiladningen er høy og biosyntetiske mellomprodukter er rikelig. På den annen side aktiverer pyruvat samt ADP (et signal om lav energiladning) dehydrogenasen ved å hemme kinasen.
Figur 17.16
Fra Glukose Til Acetyl CoA. Syntese av acetyl CoA av pyruvat dehydrogenasekomplekset er et viktig irreversibelt trinn i glukosemetabolismen.
Figur 17.17
Regulering Av Pyruvat Dehydrogenasekomplekset. Komplekset er hemmet av sine umiddelbare produkter, NADH Og acetyl CoA. Pyruvatdehydrogenasekomponenten reguleres også ved kovalent modifikasjon. En spesifikk kinase fosforylater og inaktiverer (mer…)
derimot stimulerer α 1-adrenerge agonister og hormoner som vasopressin pyruvatdehydrogenase ved å utløse en økning i cytosolisk Ca2 + – nivå (Pkt. 15.3.2), som igjen hever mitokondrielt Ca2+ – nivå. Økningen i mitokondriell Ca2 + aktiverer pyruvatdehydrogenasekomplekset ved å stimulere fosfatasen. Insulin akselererer også omdannelsen av pyruvat til acetyl CoA ved å stimulere defosforyleringen av komplekset. I sin tur blir glukose trukket inn i pyruvat.
betydningen av denne kovalente kontrollen er illustrert hos personer med fosfatasemangel. Fordi pyruvat dehydrogenase alltid er fosforylert og dermed inaktiv, behandles glukose til melkesyre. Denne tilstanden resulterer i uopphørlig laktacidose (høyt blodnivå av melkesyre), noe som fører til funksjonsfeil i mange vev, spesielt sentralnervesystemet (Avsnitt 17.3.2).