Øvelse Som Et Middel Til Å Kontrollere Lavgradig Systemisk Betennelse

Abstract

Kroniske ikke-smittsomme sykdommer( Cncder), som inkluderer kardiovaskulær sykdom, noen kreftformer, for eksempel kolonkreft, brystkreft og type 2 diabetes, når epidemiske proporsjoner over hele verden. Det har nå blitt klart at lavverdig kronisk betennelse er en sentral aktør i patogenesen til de fleste Cncd-er. Gitt at regelmessig trening gir beskyttelse mot alle årsaker til dødelighet, først og fremst ved beskyttelse mot aterosklerose og insulinresistens, foreslår vi at trening kan utøve noen av sine gunstige helseeffekter ved å indusere antiinflammatoriske tiltak. NYLIG BLE IL-6 introdusert som det første myokinet, definert som et cytokin, som produseres og frigjøres ved å trekke sammen skjelettmuskelfibre, og utøver dets effekter i andre organer i kroppen. Vi foreslår at skjelettmuskulatur er et endokrine organ, og at myokiner kan være involvert i å formidle de gunstige effektene mot Cncd-er forbundet med lavgradig betennelse.

1. Introduksjon

Kroniske ikke-smittsomme sykdommer (Cncd-Er) som inkluderer kardiovaskulære tilstander (hovedsakelig hjertesykdommer og hjerneslag), noen kreftformer, kroniske respiratoriske tilstander og type 2 diabetes, påvirker mennesker av alle nasjonaliteter og klasser og når epidemiske proporsjoner over hele verden .

Cncder forårsaker den største globale andelen av død og funksjonshemming, og står for rundt 60% av alle dødsfall over hele verden. Omtrent 80% av kroniske sykdomsdødsfall forekommer i lav-og mellominntektsland og står for 44% av for tidlige dødsfall over hele verden. Det anslås at antall dødsfall fra disse sykdommene er dobbelt så mange dødsfall som følge av en kombinasjon av smittsomme sykdommer (INKLUDERT HIV/ AIDS, tuberkulose og malaria), maternelle og perinatale forhold og ernæringsmessige mangler .

fra et historisk perspektiv har betennelse blitt ansett som den naturlige vertsresponsen på en akutt smittsom episode, mens kronisk betennelse har blitt ansett som et tegn på kronisk infeksjon. Det har nå blitt klart at lavverdig kronisk betennelse er en sentral aktør i patogenesen til de fleste NCDCs. Det har vært en økende forståelse av rollen som betennelse både i patogenesen av aterosklerose og som en nøkkelfaktor i insulinresistens . Lavgradig kronisk betennelse er preget av økte systemiske nivåer av noen cytokiner og C-reaktivt protein (CRP), og en rekke studier har bekreftet en sammenheng mellom lavgradig systemisk betennelse på den ene siden og aterosklerose og type 2 diabetes på den andre .

Fysisk inaktivitet har blitt identifisert som en sterkere prediktor for disse kroniske sykdommene enn risikofaktorer som hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes og fedme for dødelighet av alle årsaker . Videre ser regelmessig fysisk aktivitet ut til å beskytte mot tidlig død uavhengig av fedme .

Regelmessig fysisk aktivitet gir beskyttelse mot, og kan være nyttig som behandling for en rekke kroniske sykdommer forbundet med lavgradig betennelse . De beskyttende effektene av regelmessig trening mot sykdommer som kardiovaskulær sykdom, type 2 diabetes, tykktarmskreft og brystkreft har blitt gjennomgått omfattende .

Nylige funn viser at fysisk aktivitet induserer en økning i systemiske nivåer av en rekke cytokiner med antiinflammatoriske egenskaper, og skjelettmuskulatur har nylig blitt identifisert som et endokrine organ som produserer og frigjør cytokiner (også kalt myokiner) .

oppdagelsen av kontraherende muskel som et cytokinproduserende organ åpner et nytt paradigme; skjelettmuskulatur er et endokrine organ som ved sammentrekning stimulerer produksjon og frigjøring av myokiner, som kan påvirke metabolisme og modifisere cytokinproduksjon i vev og organer.

2. Kronisk Lavgradig Systemisk Betennelse Og Dens Konsekvenser

som respons på akutt infeksjon eller traumer vil cytokiner og cytokin-hemmere øke . De første cytokinene som de opptrer i sirkulasjonen i forhold til en akutt infeksjon består av FØLGENDE: TNF-, IL-1 -, IL-6 -, IL-1-reseptorantagonist (IL-1RA) og oppløselige TNF-reseptorer (sTNF-R) og IL-10. Den systemiske responsen kjent som akuttfaseresponsen inkluderer produksjon av et stort antall hepatocytt-avledede akuttfaseproteiner, som C-reaktivt protein (CRP) som er kjent for å være en sensitiv markør for systemisk betennelse. Responsen kan etterlignes ved injeksjon av cytokinene tnf -, IL-1 og IL-6 til forsøksdyr eller mennesker . Kronisk lavgradig systemisk inflammasjon har vært karakterisert ved en 2 til 3 ganger økning i systemiske konsentrasjoner av proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner, naturlig forekommende cytokinantagonister og akuttfasereaktant C-reaktivt protein (CRP) . I sistnevnte tilfelle er stimuli for cytokinproduksjonen ikke kjent, men det antas at opprinnelsen TIL TNF i kronisk lavgradig systemisk betennelse hovedsakelig er fettvev .

Type 2 diabetes, fedme og kardiovaskulær sykdom er relatert til en tilstand av lavgradig systemisk betennelse . Til tross for at endringene i akuttfase reaktanter er mye mindre enn de ved akutte infeksjoner, er kronisk lavgradig betennelse sterkt forbundet med økende alder, livsstilsfaktorer som røyking og fedme, sammen med økt risiko for kardiovaskulær sykdom og type 2 diabetes . Plasmakonsentrasjoner AV IL-6 og TNF har vist seg å forutsi risikoen for hjerteinfarkt i flere studier, OG CRP har vist seg å være en spesielt sterkere uavhengig risikofaktor for kardiovaskulær sykdom enn lipoproteinkolesterolnivået med lav tetthet .

3. DE Direkte Metabolske Rollene til TNF

Økende bevis tyder På AT TNF-spiller en direkte rolle i metabolsk syndrom, via direkte effekt AV TNF-på insulinsignalering . Pasienter med diabetes viser høy ekspresjon av TNF – i skjelettmuskulatur og i plasma, og det er sannsynlig at fettvev, som produserer TNF -, er hovedkilden til sirkulerende TNF -.

således indikerer en rekke studier at forhøyet TNF – ikke er sekundært til de patologiske tilstandene forbundet med insulinresistens, MEN AT TNF-spiller en direkte patogen rolle i glukosemetabolismen . Etter justering for flere confounders, inkludert IL-6, er høye plasmakonsentrasjoner AV tnf forbundet med insulinresistens .

I dyrkede celler induserer TNF – insulinresistens gjennom økt serinfosforylering av insulinreseptorsubstrat-1 (IRS-1), som deretter omdanner IRS-1 til en hemmer av insulinreseptortyrosinekinaseaktivitet .

TNF – HAR vist seg å ha en direkte (insulinuavhengig) effektton S6K og ERK-1/2 i dyrkede celler .

i tillegg er det oppnådd bevis for en direkte ROLLE AV TNF – i insulinresistens hos mennesker in vivo . Når TNF-ble infundert hos friske mennesker, fant VI AT TNF-induserer insulinresistens i skjelettmuskulatur, uten effekt på endogen glukoseproduksjon. TNF-direkte svekket glukoseopptak og metabolisme ved å endre insulinsignaltransduksjon. Tnf-alfa-infusjon økte fosforyleringen av p70 s6-kinase, ekstracellulær signalregulert kinase-1/2 og c-Jun NH (2)-terminal kinase, samtidig med økt serin og redusert tyrosinfosforylering av insulinreseptorsubstrat-1. Disse signaleffektene var assosiert med nedsatt fosforylering av akt-substrat 160, det mest proksimale trinnet som ble identifisert i den kanoniske insulinsignalkaskaden som regulerer GLUT4-translokasjon og glukoseopptak. Høye konsentrasjoner av tnf-alfa regulerer dermed insulinsignalering og glukoseopptak i hele kroppen negativt hos mennesker.

videre ble det nylig vist at tnf-alfa-infusjon øker lipolysen i hele kroppen med 40% med samtidig økning I FFA-clearance, men uten endringer I FFA-opptak, frigjøring eller oksidasjon i skjelettmuskulaturen .

funnene med hensyn til EN effekt AV TNF på både glukoseog fettmetabolismen gir en direkte molekylær sammenheng mellom lavgradig systemisk betennelse og metabolsk syndrom .

4. DE Direkte Metabolske Rollene TIL IL-6

MED HENSYN TIL IL-6 er dens rolle i insulinresistens svært kontroversiell. Hos mennesker kan SIRKULERENDE IL-6-nivåer være forbundet med insulinresistens.

Infusjon av rekombinant human (rh) IL-6 til friske mennesker som hviler, svekker ikke glukoseopptaket i hele kroppen, underekstremitetene eller subkutant fettvev eller endogen glukoseproduksjon . Når diabetespasienter fikk en rhIL – 6-infusjon, ble plasmakonsentrasjonen av insulin redusert til nivåer som var sammenlignbare med nivåer i alder og BMI (kroppsmasseindeks)-samsvarende friske kontroller, noe som indikerer AT IL-6 økte insulinfølsomheten .

in vitro studier viser AT IL – 6 kan indusere insulinresistens i isolerte 3t3-L1 adipocytter og hos mus . IL – 6-dosen som ble brukt i de sistnevnte studiene var imidlertid suprafysiologisk, og er derfor sannsynligvis ikke relevant for humanfysiologi. INTERESSANT NOK UTVIKLER IL – 6 knockout-mus nedsatt glukosetoleranse som tilbakestilles AV IL-6. Akkumulerende data tyder således PÅ AT IL-6 forbedrer glukoseopptaket i myocytter .

en rekke studier indikerer AT IL-6 forbedrer lipolyse, så vel som fettoksidasjon . I samsvar med denne ideen, Wallenius et al. 2002 viste AT IL – 6-mangelfulle mus utviklet fedme og insulinresistens. I tillegg, da musene ble behandlet MED IL-6, var det en signifikant reduksjon i kroppsfettmasse I IL – 6 knockout, men ikke i villtype mus. NYLIG viste VI AT IL-6 økte glukoseinfusjonshastigheten og glukoseoksydasjonen uten å påvirke undertrykkelsen av endogen glukoseproduksjon under en hyperinsulinemisk euglykemisk klemme hos friske mennesker. Infusjon av rhIL-6 til friske mennesker for å oppnå fysiologiske konsentrasjoner AV IL-6 økt lipolyse i fravær av hypertriacylglyceridemi eller endringer i katekolaminer, glukagon, insulin eller eventuelle bivirkninger hos friske individer samt pasienter med type 2 diabetes . Disse funnene, sammen med cellekulturforsøk som viser AT IL-6 alene øker både lipolyse og fettoksidasjon, identifiserer IL – 6 som en ny lipolytisk faktor.

Til sammen er det tydelig at in vivo-studier hos mennesker gir liten eller ingen bevis for AT IL-6 er en direkte aktør i metabolsk syndrom.

5. Tnf / IL-6-Interaksjon

note, mens det er kjent at BÅDE TNF – OG IL-6 induserer lipolyse, synes BARE IL-6 å indusere fettoksidasjon . Gitt DE forskjellige biologiske profilene TIL TNF – OG IL-6, og gitt AT TNF-kan utløse IL – 6-frigjøring, hevder en teori at det er tnf – avledet fettvev – som faktisk er «driveren» bak metabolsk syndrom og at lokalt produsert TNF-forårsaker økte systemiske nivåer AV IL-6.

6. Cytokinresponser På Trening

selv om en akutt fysisk aktivitet er ledsaget av responser som i mange henseender ligner de som er indusert av infeksjon Og sepsis, er det noen viktige forskjeller i cytokinresponsen på trening fra det som fremkalles av alvorlig infeksjon . Den slående forskjellen mellom trening og sepsis med hensyn til cytokinrespons er at de klassiske proinflammatoriske cytokinene, TNF – OG IL-1, generelt ikke øker med trening.

VANLIGVIS ER IL-6 Det første cytokinet som er tilstede i sirkulasjonen under trening, OG UTSEENDET AV IL-6 i sirkulasjonen er langt den mest markerte og utseendet går foran de andre cytokinene. NIVÅET av sirkulerende IL-6 øker eksponentielt (opptil 100 ganger) som respons på trening, og avtar i postøvelsesperioden .

til sammen fremkaller øvelsen en økning primært I IL-6, etterfulgt AV en økning I IL-1RA OG IL-10. IL-6-responsen på øvelsen er nylig gjennomgått . En markert økning i sirkulerende NIVÅER AV IL-6 etter trening uten muskelskade har vært et bemerkelsesverdig konsistent funn. Størrelsen som plasma IL-6 øker er relatert til treningsvarighet, intensitet og muskelmasse involvert i det mekaniske arbeidet .

7. Antiinflammatoriske Effekter AV IL-6

Interleukin-6 klassifiseres oftest som et proinflammatorisk cytokin, selv om data også tyder PÅ AT IL-6 og IL-6-regulerte akuttfaseproteiner er antiinflammatoriske og immunsuppressive, og kan negativt regulere akuttfaseresponsen .

en rekke studier har vist at arbeidsmuskel produserer IL-6. Dermed viser muskelbiopsier oppnådd før og etter trening hos mennesker og rotter svært LITE IL – 6 mRNA i hvilemuskel, men opp til en 100 ganger økning i trening av skjelettmuskulatur . I tillegg er DET vist AT IL – 6-proteinet uttrykkes i muskelfibrer og AT IL-6 frigjøres fra skjelettmuskulatur under trening . Data tyder PÅ AT IL-6 utøver hemmende effekter på TNF – og IL-1-produksjon. IL-6 hemmer lipopolysakkarid (LPS)-indusert tnf – produksjon både i dyrkede humane monocytter Og I den humane monocytiske linjen U937 , og nivåene AV TNF-er markert forhøyet hos anti-IL-6-behandlede mus og HOS IL-6-mangelfulle knockout-mus, noe som indikerer at sirkulerende IL – 6 er involvert i reguleringen AV tnf – nivåer. I tillegg hemmer rhIL-6 infusjon den endotoksininduserte økningen i sirkulerende NIVÅER AV TNF hos friske mennesker . VIDERE stimulerer IL-6 frigivelsen av oppløselige tnf – reseptorer, men IKKE IL-1 og TNF-, og ser ut til å være den primære induktoren av de hepatocytt-avledede akuttfaseproteinene, hvorav mange har antiinflammatoriske egenskaper.

den treningsinduserte økningen I PLASMA IL-6-nivåer etterfølges av økte sirkulerende nivåer av velkjente antiinflammatoriske cytokiner SOM IL-1RA og IL-10 .

DET har blitt foreslått AT IL – 6 fremmer insulinresistens på grunn av observasjonen AT plasma IL-6 ofte er forhøyet hos pasienter med metabolsk sykdom .

fra et forenklet fysiologisk synspunkt virker det paradoksalt at arbeidende muskler vil frigjøre en faktor som hemmer insulinsignalering når insulinfølsomheten økes i umiddelbar postøvelsesperiode .

8. Antiinflammatoriske Effekter Av Trening

en rekke studier tyder på at regelmessig trening har antiinflammatoriske effekter. Tverrsnittsstudier viser en sammenheng mellom fysisk inaktivitet og lavgradig systemisk betennelse hos friske personer , hos eldre og hos pasienter med intermitterende claudikasjon . Videre antyder funn i longitudinelle studier at regelmessig trening induserer en reduksjon I CRP-nivå at fysisk aktivitet som sådan kan undertrykke systemisk lavgradig betennelse .

for å studere om akutt trening induserer en ekte antiinflammatorisk respons, ble det etablert en modell av «lavgradig betennelse» der vi injiserte en lav dose Escherichia coli endotoksin til friske frivillige, som hadde blitt randomisert til enten hvile eller trening før endotoksinadministrasjon. Hos hvilende individer induserte endotoksin en 2 til 3 ganger økning i sirkulerende NIVÅER AV TNF -. I kontrast, da forsøkspersonene utførte 3 timers ergometer-sykling og fikk endotoksinbolus etter 2,5 timer, var TNF – responsen helt sløv. Videre kan effekten av trening etterlignes ved infusjon AV IL-6, noe som tyder PÅ AT IL – 6 kan være involvert i å formidle de antiinflammatoriske effektene av trening .

9. Konklusjon

Regelmessig trening beskytter mot sykdommer forbundet med kronisk lavverdig systemisk betennelse. Muskelkontraksjonsinducerte faktorer, såkalte myokiner, kan være involvert i å formidle de helsemessige fordelene av trening og spille viktige roller i beskyttelsen mot Cncd, som inkluderer kardiovaskulære forhold, noen kreftformer og type 2 diabetes. Spesielt kan den langsiktige effekten av trening til en viss grad tilskrives den antiinflammatoriske responsen fremkalt av en akutt treningskamp, som delvis er mediert av MUSKELAVLEDET IL-6 . Muligheten eksisterer at de antiinflammatoriske effektene av en akutt trening med regelmessig mosjon vil beskytte mot kronisksystemisk lavgradig betennelse og dermed gi beskyttelse mot insulinresistens og utvikling av aterosklerose, men en slik sammenheng mellom de akutte effektene av trening og de langsiktige fordelene er ennå ikke bevist. Gitt at den aterosklerotiske prosessen er preget av betennelse, vil en alternativ forklaring være at regelmessig trening, som gir beskyttelse mot aterosklerose, indirekte gir beskyttelse mot vaskulær betennelse og dermed systemisk lavverdig betennelse.

Anerkjennelser

Senter For Betennelse og Metabolisme (CIM) støttes av et stipend fra Danmarks Forskningsstiftelse (Nr. 02-512-55). Forfatternes forskning ble videre støttet av Det Danske Medisinske Forskningsråd og Kommisjonen For De Europeiske Fellesskap (Kontrakt nr. LSHM-CT-2004 – 005272 EXGENESIS). Københavns Muskelforskningssenter støttes av tilskudd Fra Hovedstadsregionen I Danmark og Københavns Universitet.