Voies de Signalisation du CNTF

Vue d’ensemble des Voies de signalisation du Facteur Neurotrophique Ciliaire (CNTF)

Le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) est un membre de la famille des cytokines IL-6, qui comprend également IL-6, IL-11, IL-27 p28 / IL-30, IL-31, inhibiteur de la leucémie facteur (LIF), Oncostatine M (OSM), cytokine de type cardiotrophine (CLC), Cardiotrophine-1 (CT-1) et neuropoïétine. Le CNTF est une cytokine à faisceau de quatre hélices qui est exprimée par les cellules de Schwann, les astrocytes et les cellules T. Il a été identifié comme un facteur trophique pour les neurones ciliaires embryonnaires du poussin et des études ultérieures ont montré qu’il était un facteur de survie pour les neurones sensoriels ganglionnaires de la racine dorsale, les neurones ganglionnaires sympathiques, les neurones moteurs embryonnaires et les neurones hippocampiques. De plus, il a été démontré que le CNTF favorise la survie et la maturation des oligodendrocytes, induit la différenciation astrocytaire des progéniteurs gliaux, a des effets neuroprotecteurs suite à une lésion du système nerveux et dans les maladies neurologiques démyélinisantes, ainsi que des effets protecteurs et régénérateurs sur le muscle squelettique dénervé et intact, et des effets immunomodulateurs. Les souris knockout CNTF ont un phénotype léger caractérisé par la perte progressive des motoneurones, une longueur osseuse réduite et une force musculaire réduite chez les souris adultes, mais pas de défauts de développement évidents, suggérant que contrairement à la CLC et à la CLF-1, la CNTF n’est pas nécessaire pour un développement physiologique normal.

En raison de son absence de peptide signal, le CNTF est considéré comme une molécule cytoplasmique libérée par les cellules endommagées. Lors de sa libération, le CNTF se lie soit à une sous-unité de récepteur alpha du CNTF R non signalant ancrée dans le glycosylphosphatidylinositol, soit à une sous-unité de récepteur alpha de l’IL-6 R non signalant, qui recrute ensuite les sous-unités de récepteur transducteur de signal, LIF R et gp130, pour former un complexe récepteur tripartite. L’assemblage de l’hétérodimère LIF R: gp130 est renforcé par la Sortiline, un membre de la famille des récepteurs transmembranaires de type I du domaine Vps10p, qui se lie à la CNTF, à la CLC/ CLF-1 et à la neuropoïétine avec une affinité élevée. En plus de la voie de signalisation classique du CNTF qui se produit dans les cellules exprimant le CNTF R alpha lié à la membrane ou l’IL-6 R alpha, le LIF R et le gp130, le CNTF peut également initier une signalisation trans dans les cellules exprimant le LIF R et le gp130 en se liant à une forme soluble du CNTF R alpha ou à une forme soluble de l’IL-6 R alpha. Le CNTF R alpha soluble est généré après sa libération de la surface cellulaire par la phospholipase C spécifique au phosphatidylinositol, tandis que l’IL-6 R alpha soluble peut être généré par un épissage alternatif ou un clivage protéolytique. Le CNTF lié aux formes solubles du CNTF R alpha ou de l’IL-6 R alpha favorise l’hétérodimérisation du LIF R et du gp130, permettant à un plus large éventail de cellules de répondre au CNTF. La formation du complexe récepteur CNTF classique ou trans-signalisation déclenche l’activation de plusieurs voies de signalisation intracellulaires, y compris la voie Jak-STAT, la voie Ras-MAPK, la voie PI 3-K-Akt et les voies MAPK p38 et JNK, qui médient divers effets biologiques dans différents types de cellules.

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