NOUVELLE-ORLÉANSMutations Des mutations dans deux types de gènes, les gardiens et les gardiens, aident à expliquer à la fois la progression des cellules de la normale à la cancéreuse et le mécanisme d’action des médicaments antitumoraux efficaces, a déclaré Bert Vogelstein, MD, de la Faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins, lors de la session plénière de la 89e réunion annuelle de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer.
Les « gardiens » sont les gènes qui doivent absolument être inactivés avant qu’une cellule puisse devenir cancéreuse. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des exemples de gardiens. Les « gardiens » sont des gènes impliqués dans le maintien de la stabilité génétique et la minimisation de la vitesse à laquelle les mutations se produisent chez les gardiens.
Le Dr Vogelstein a utilisé les cancers du côlon familial pour illustrer comment des défauts dans les gènes de gardien et de gardien peuvent mener au cancer. Il a déclaré qu’environ 20% des cancers du côlon semblent être héréditaires et que ces cancers héréditaires sont de trois types: pénétrance élevée, pénétrance moyenne et pénétrance faible.
Un exemple de cancer du côlon familial à haute pénétrance est la polypose adénomateuse familiale (FAP), causée par une mutation du gène APC. L’APC est un gène gardien qui agit pour supprimer les tumeurs. Lorsqu’il est inactivé, des centaines ou des milliers de polypes se forment dans le côlon, et certains évolueront inévitablement vers le cancer s’ils ne sont pas éliminés.
Des mutations plus subtiles dans le gène APC porte-gardien peuvent être à la base d’au moins certains cancers du côlon familial à faible pénétrance. La soi-disant « permutation I1307K » chez les Juifs ashkénazes en est un exemple. Une mutation du gène APC au niveau du codon 1307 conduit à une chaîne de huit adénines consécutives, une séquence instable.
Cette mutation se retrouve chez 6% des Ashkénazes en bonne santé, chez 12 % des personnes atteintes d’un cancer du côlon, chez 17 % de celles qui ont développé un cancer du côlon avant l’âge de 65 ans et chez près de 30 % des personnes ayant des antécédents familiaux de cancer du côlon.
‘Gros morceau’ d’APC supprimé
« Cette instabilité, résultant de cette série de A, provoque souvent l’insertion d’un A supplémentaire ou d’une mutation aux séquences environnantes », a déclaré le Dr Vogelstein. Ce deuxième changement provoque alors la délétion d’une grande partie de la protéine APC.
« Il faut se demander si d’autres mutations subtiles dans d’autres gènes gardiens expliquent une certaine susceptibilité au cancer dans d’autres maladies, y compris d’autres syndromes de prédisposition colique », a déclaré le Dr Vogelstein. De nombreuses variantes maintenant considérées comme des polymorphismes peuvent, en fait, être des prémutations subtiles, a-t-il déclaré.
Le cancer héréditaire du côlon sans polypose (HNPCC), également connu sous le nom de syndrome de Lynch, est un exemple de cancer à pénétrance moyenne causé par une mutation d’un gène gardien. Contrairement au FAP, les patients n’ont que quelques polypes, mais chaque polype a un risque élevé de devenir cancéreux.
« Le syndrome est causé par des défauts de réparation des discordances, l’un des systèmes de réparation responsables de la correction des erreurs qui se produisent lors de la réplication de l’ADN », a déclaré le Dr Vogelstein. En conséquence, le taux de mutation dans les tumeurs des patients atteints de HNPCC est très élevé.
Les patients atteints de FAP, qui présentent un défaut du gène gatekeeper, ont une initiation tumorale accélérée, mais une progression tumorale normale (20 à 40 ans). Les patients atteints de HNPCC, qui ont un défaut génétique de gardien, ont une initiation tumorale normale, mais une progression tumorale accélérée (3 à 5 ans). Malgré ces deux défauts très différents avec deux mécanismes très différents, le résultat est le même, a-t-il déclaré: les patients développent un cancer du côlon à un âge médian de 42 ans.
Une autre caractéristique commune du cancer du côlon est l’instabilité génétique (une caractéristique, selon le Dr Vogelstein, qui devrait être ajoutée au modèle de développement du cancer du côlon). L’instabilité génétique du HNPCC, a-t-il déclaré, est causée par le défaut de réparation de l’inadéquation, qui permet aux mutations de s’accumuler rapidement.
Dans la plupart des autres cancers du côlon, il semble y avoir un autre type d’instabilité attribuable à un gène de point de contrôle mitotique défectueux, a déclaré le Dr Vogelstein. Un gène de point de contrôle est celui qui empêche les chromosomes de se diviser jusqu’à ce que tous se soient alignés de manière appropriée.
Il y a probablement des dizaines de gènes de point de contrôle, a-t-il dit. Lorsqu’il y a une mutation dans un gène de point de contrôle, la réplication chromosomique peut mal tourner et les cellules filles peuvent finir par manquer de morceaux de chromosomes. Au fil du temps, les tumeurs non HNPCC perdent un tiers de leurs bras chromosomiques.
Le Dr Vogelstein a conclu en faisant valoir que tous les médicaments anticancéreux actuels qui provoquent une rémission ou une guérison fonctionnent d’une seule manière: « Ils exploitent le fait que les points de contrôle d’une forme ou d’une autre sont défectueux dans les cellules cancéreuses. C’est la raison pour laquelle certains cancers sont plus sensibles à ces médicaments que les cellules normales. »