Vitamine B12 Coenzyme et ses Composés Modèles

La vitamine B12 ou cyanocobalamine a d’abord été isolée comme facteur d’anémie anti-pernicieuse. Il a longtemps fasciné les chimistes en raison de sa structure complexe unique et de ses diverses activités catalytiques. La vitamine B12 est biologiquement inactive et ses formes actives sont connues sous le nom de coenzymes ou cofacteurs B12 qui jouent un rôle important dans les réactions enzymatiques essentielles liées aux synthèses d’acides nucléiques, de protéines et de lipides. La vitamine B12 est produite par des microorganismes (bactéries / champignons) et ce n’est que de la vitamine qui contient du métal (cobalt). Les plantes ne produisent pas ou ne contiennent pas de vitamine B12 et les sources alimentaires comprennent les œufs, la viande, le poisson, le lait et d’autres produits laitiers.

Lenhert et Crowfoot-Hodgkin en 1961 ont découvert que la coenzyme B12 contient un groupe adénosyle lié au centre du cobalt par une liaison directe C, Co, ce qui indique, pour la première fois, la présence d’une liaison métal-carbone dans les systèmes biologiques (Fig. 1). La liaison Co,C dans la coenzyme B12 est considérée comme l’une des liaisons σ-organocobalt les plus stables jamais rapportées. Il a été constaté que le système de ligands macrocycliques de la vitamine B12 influence et modifie considérablement les propriétés du cobalt, ce qui lui permet de former une liaison Co–C très stable. Crowfoot-Hodgkin a été récompensé par le prix Nobel de chimie (1964) pour avoir déterminé la structure complexe à l’état solide de la vitamine B12 (ainsi que les structures d’autres molécules d’importance biologique, comme la pénicilline et le cholestérol) en utilisant la spectroscopie de diffraction des rayons X.

Les coenzymes/cofacteurs B12 connus sont des alkyl cobalamines (RCbl), constituées d’un complexe de cobalt de ligand macrocyclique tétrapyrrole (cycle corrine) avec un nucléotide en suspension (diméthyl-5,6 benzimidazole lié par voie intra-moléculaire) qui occupe les cinq sites de coordination d’un Co octaédrique (III), et la sixième position étant occupée par différents groupes R dans différents cofacteurs, la méthylcobalamine (MeCbl, R = CH3) et la coenzyme B12 (5 ‘-désoxyadénosylcobalamine, AdoCbl, R = 5’-désoxyadénosyl). Dans la vitamine B12, la sixième position est occupée par un ligand CN (cyanocobalamine, CNCbl, R = CN) et c’est une espèce biologiquement inactive. Le système cyclique de la corrine dans les coenzymes de la vitamine B12 est à peu près planaire et les chaînes latérales courtes (acétamide) s’étendent au-dessus du plan cyclique de la corrine tandis que les chaînes latérales longues (propionamide) s’étendent au-dessous du plan du cycle. Du point de vue chimique, les cobalamines d’alkyle sont des complexes organocobaltes stables et résistants aux acides, mais thermo et photolabiles. Les coenzymes de la vitamine B12 ne présentent une réactivité élevée qu’en présence d’apoenzymes correspondantes et leur taux de labilisation de la liaison Co–C pourrait être augmenté d’un facteur 1013, ce qui indique que les changements de conformation des protéines jouent un rôle majeur dans la stabilité et la réactivité de la liaison Co–C.

Toutes les réactions connues des enzymes dépendantes de la B12 impliquent la création et la rupture de la liaison Co-C. Les différents modes de clivage des liaisons Co,C σ ont été postulés pour les deux coenzymes de la vitamine B12, AdoCbl et MeCbl. Les enzymes contenant de l’adénosylcobalamine (AdoCbl) coenzyme nécessitent le clivage homolytique de la liaison Co–C entraînant la formation de cob (II) alamine et de radical 5′-désoxyadénosyle, par exemple des enzymes isomérase et mutase, qui catalysent le déplacement intramoléculaire 1,2 d’un atome d’hydrogène et d’un groupe électronégatif.

La méthylcobalamine (MeCbl) est un cofacteur des enzymes méthyltransférases qui nécessitent un clivage hétérolytique de la liaison Co–C laissant les deux électrons sur le cobalt, ce qui entraîne la formation de carbocation méthylique et de Co (I) alamine. Ces enzymes participent aux réactions de transfert de méthyle, par exemple la méthionine synthase. (Figue. 3).

Modèles de coenzymes de la vitamine B12

Après les travaux pionniers de Hodgkin, un grand nombre de composés organocobaltiques ont été rapportés et certains de ces composés ont été proposés comme modèles de la vitamine B12. G. N. Schrauzer et Kohnle en 1964 ont rapporté que la réaction de la coenzyme B12 peut être simulée avec des complexes Co(III) beaucoup plus simples du diméthylglyoxime monoanionique (dmgH), du groupe R et du groupe B. (Fig. 4).

Ici, R est un groupe organique lié σ au cobalt, par exemple les alkyles, et B est un ligand de base axiale neutre trans à la liaison Co–C, par exemple la pyridine, H2O, etc. Ces composés ont été nommés « cobaloximes » pour souligner leur similitude avec les cobalamines. De nombreuses cobaloximes avec différentes dioximes équatoriales et ligands axiaux (R et B) ont été synthétisées pour étudier l’effet de la nature stérique et électronique des ligands sur la stabilité de la liaison Co–C. En outre, de nombreux autres analogues de la vitamine B12 ont été synthétisés avec une variété de ligands de type base de Schiff, par exemple BAE et SALEN (Fig. 5a et 5b). Complexes du type + (Fig. 5c) avec un ligand tétradentate monoanionique a été rapporté par Costa, et al. Complexes de cobalt avec des porphyrines et des ligands macrocycliques tétraaza (1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane) (Fig. 5d) ont également été étudiés en tant que composés modèles B12.

La Cobaloxime comme Meilleur modèle de la Coenzyme B12

Bien que de nombreux composés modèles soient rapportés, il a été observé que les cobaloximes simples simulent de plus près les réactions des coenzymes de la vitamine B12. Modèle des dioximes équatoriales le cycle corrine des coenzymes B12 et les données cristallographiques disponibles sur les cobalamines suggèrent que les effets structuraux du changement du groupe R axial sont similaires à ceux observés dans les cobaloximes. Les calculs théoriques ont également montré une similitude étroite entre la cobalamine et les cobaloximes. La réduction à deux électrons de la cobaloxime, produit du Co(I), sous forme de super nucléophile, qui lors de la réaction avec le CH3I donne. Cette réaction est très similaire à la chimie de la coenzyme B12. De plus, les études des effets imposés par les dioximes équatoriales et la base axiale sur les propriétés de la liaison Co–C donnent un aperçu du clivage d’homolyse et d’hétérolyse de la liaison Co-C dans les coenzymes B12. En dehors de ceux-ci, les cobaloximes peuvent facilement être synthétisées par alkylation en une étape du Co(I), généré in situ à partir des matières premières facilement disponibles et peu coûteuses (diméthylglyoxime et pyridine), alors que la plupart des autres systèmes chélates nécessitent la synthèse de ligand suivie d’une complexation métallique.

Il est facile d’incorporer des ligands aux propriétés diverses dans la cobaloxime alkylique et cela ne peut pas être introduit aussi facilement dans d’autres systèmes modèles. Plus important encore, les cobaloximes sont un système idéal pour la détermination structurale par spectroscopie RMN. Tous ces avantages ont conduit à une étude approfondie des propriétés des cobaloximes pour imiter les caractéristiques des coenzymes B12. Cependant, des études récentes sur les cobaloximes ont indiqué que celles-ci ont dépassé leur pertinence initiale en tant que modèle B12. Ils ont acquis un domaine de recherche indépendant en raison de leur chimie riche et de leurs applications polyvalentes en tant que précurseurs dans la synthèse organique et en tant que catalyseurs dans diverses réactions de transformation organique, y compris les réactions de polymérisation.

1. Wikipédia et d’autres sources en ligne.
2. Introduction à la vitamine B12: Link
3. Noble prize in chemistry 1964 Link
4. G. N. Schrauzer, Organocobalt chemistry of vitamin B12 model compounds (cobaloximes), Acc. Chem. Res.1968, 1497-103
5. aand in Vitamin B12 Model Compounds, Angew. Chem. 1976, 15 (7), 417-426
6. K. H. Reddy, Coordination compounds in Biology, Resonance, June 1999. Link
7. Synthesis of cobaloxime derivatives: Link