Novembre 2013 a marqué le début de la lutte de Sonia Dolinger contre une fatigue intense, des maux de tête et d’énormes douleurs aux sinus. « J’avais l’impression d’avoir une mononucléose », dit-elle. « J’ai dormi pendant des heures, et quand je me suis réveillé, j’ai senti que j’avais besoin de dormir davantage. »
Dolinger, alors âgée de 39 ans, s’était inscrite à un programme de maîtrise en sciences infirmières à l’Université du Maryland dans le but de soigner des patients atteints de cancer. Elle était une mère de trois ans — la plus jeune à peine âgée de 5 ans – et avait pris soin à temps plein de sa mère, qui venait de mourir d’un cancer de l’ovaire. « J’ai essayé d’attribuer la fatigue au chagrin ou au stress, mais le cancer était toujours dans mon esprit », dit-elle.
Elle a rendu visite à son médecin de soins primaires, qui a découvert des ganglions lymphatiques enflés près de l’oreille de Dolinger. Les tests sanguins ont révélé un nombre élevé de globules blancs. Désespérée d’aller au fond de ses symptômes, Dolinger a demandé à un spécialiste des oreilles, du nez et de la gorge d’enlever et de tester l’un des nœuds. Diagnostic: la leucémie lymphocytaire chronique (LLC), un cancer des lymphocytes, ou cellules B, qui commence dans la moelle osseuse et migre vers le sang et parfois vers les ganglions lymphatiques.
La LLC frappe plus de 20 000 personnes aux États-Unis chaque année, selon l’American Cancer Society, et touche plus d’hommes que de femmes. Certaines études suggèrent que les personnes exposées à l’Agent Orange, un herbicide toxique utilisé pendant la guerre du Vietnam, ont un plus grand risque de développer une LLC. D’autres soulignent des facteurs de risque génétiques: Les personnes qui ont un parent au premier degré atteint de LLC sont deux à quatre fois plus susceptibles de développer la maladie. Mais pour la plupart des personnes atteintes de LLC, y compris Dolinger, la maladie provient d’une mauvaise main.
Dans la LLC, les cellules leucémiques s’accumulent lentement dans la moelle osseuse, ce qui finit par évincer les globules blancs normaux, les globules rouges et les plaquettes. Parce que la caractéristique de la LLC est une analyse sanguine anormale, la plupart des patients découvrent qu’ils ont la maladie presque par accident lors d’un examen de routine. « L’analogie que j’utilise avec mes patients est que les cellules leucémiques sont comme des mauvaises herbes qui poussent dans votre jardin. S’il y a plein de mauvaises herbes, les bonnes choses ne peuvent pas se développer « , explique le Dr David L. Porter, professeur Jodi Fisher Horowitz d’excellence en soins de la leucémie à la Perelman School of Medicine et directeur de la thérapie cellulaire et de la transplantation à Penn Medicine à Philadelphie.
Historiquement, les médecins considéraient la LLC comme une maladie incurable avec des options de traitement limitées, dont aucune n’était curative. Les patients ont répondu au traitement initial, parfois pendant de nombreuses années, avant de finalement rechuter ou leur maladie s’est aggravée dans les six mois suivant le traitement initial (LLC réfractaire). Désormais, les médecins disposent de plus d’outils que jamais dans leur arsenal pour lutter contre la LLC, y compris plus d’une demi-douzaine de régimes sans chimiothérapie.
« Le paysage thérapeutique de la LLC a radicalement changé au cours de la dernière décennie, tant pour les personnes atteintes de rechutes que pour les personnes qui reçoivent un traitement de première ligne », explique le Dr Nitin Jain, professeur agrégé au Département de leucémie du Centre du cancer MD Anderson de l’Université du Texas à Houston. « Avec le développement de thérapies ciblées, y compris des schémas thérapeutiques à agent unique et en association, les patients obtiennent des rémissions plus durables et une meilleure qualité de vie. »
Les scientifiques ne comprennent toujours pas bien ce qui déclenche la LLC ni comment l’empêcher définitivement de progresser. Ils ne savent pas pourquoi la LLC revient souvent après le traitement ou pourquoi certains patients ne répondent pas du tout. De nombreuses personnes souffrent de maladies récurrentes pendant des années et nécessitent plusieurs traitements. Heureusement, avec de nouvelles options de traitement et des thérapies combinées, la LLC passe de plus en plus d’une maladie chronique incurable à un cancer une fois pour toutes.
ODYSSÉE DU TRAITEMENT
Lorsque des patients comme Dolinger reçoivent un diagnostic de LLC, ils ont souvent l’impression que leur avenir est effacé. « Entendre les mots « maladie incurable » était comme recevoir un coup de pied dans l’intestin », explique Dolinger.
Après avoir parcouru Internet pour trouver des réponses, Dolinger a découvert un traitement potentiellement curatif appelé Imbruvica (ibrutinib). « Je me souviens d’avoir lu à propos d’un patient qui prenait Imbruvica alors qu’il était en soins palliatifs. En quelques semaines, il a retrouvé sa vie « , dit Dolinger. » Cela m’a donné de l’espoir. »
Elle a rejoint un groupe de soutien en ligne où les patients vétérans atteints de LLC ont tous dit la même chose: Voir un spécialiste de la LLC. Dans les deux mois, Dolinger était assis devant le Dr Bruce Cheson, chef adjoint de la Division d’hématologie / oncologie du Centre Lombardi Comprehensive Cancer Center de Georgetown à Washington D.C. Cheson traite des patients atteints de LLC depuis des décennies, mais lors de la première visite de Dolinger avec lui, il lui a dit que la meilleure solution était de ne rien faire. Il lui a prescrit Adderall, un médicament contre le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité, pour soulager sa fatigue et l’a mise sur un horaire d’enregistrement pour surveiller ses taux sanguins.
Contrairement aux tumeurs solides — du sein, de la prostate et du poumon, par exemple — dans lesquelles l’accent est mis sur la détection précoce et le traitement immédiat, l’approche de première ligne pour la LLC consiste parfois à regarder et à attendre. Datant des années 1980 et 1990, plusieurs études n’ont rapporté aucun bénéfice de survie du traitement de la LLC au moment du diagnostic. « Si nous commençons le traitement trop rapidement, nous risquons d’exposer les patients à des toxicités sans aucun bénéfice », explique le Dr Tanya Siddiqi, hématologue-oncologue à City of Hope à Duarte, en Californie.
Les médecins fondent la décision de traiter sur des preuves de progression de la maladie selon les directives établies par l’Atelier international sur la leucémie lymphoïde chronique. Les facteurs incluent des choses telles que l’hypertrophie des ganglions lymphatiques, de la rate ou du foie; diminution du nombre de sang et de plaquettes; preuve d’anémie hémolytique auto-immune; et des symptômes débilitants ressemblant à la grippe. Lorsque
il est temps de traiter, les médecins ont une multitude d’options de médicaments, telles que:
- Chimiothérapie, telle que Fludara (fludarabine), Bendeka (bendamustine) et Cytoxan (cyclophosphamide).
- Thérapies ciblées – inhibiteurs de kinases pour bloquer les voies de croissance des cellules cancéreuses, telles que Imbruvica et Zydelig (idelalisib), et protéines BCL-2 pour réguler la croissance cellulaire et la mort cellulaire, telles que Venclexta (venetoclax).
- Anticorps monoclonaux qui se fixent à une protéine spécifique (CD20) à la surface des cellules B contribuant à la maladie et tuent les cellules, telles que Rituxan (rituximab), Arzerra (ofatumumab) et Gazyva (obinutuzumab).
Lorsque Terry Evans, âgé de 71 ans, a reçu un diagnostic de LLC en 2000, les options de traitement les plus efficaces étaient la chimioimmunothérapie (un cocktail de trois médicaments composé de Fludara, de Cytoxan et de Rituxan, plus communément appelé FCR) et une greffe de moelle osseuse. Directeur de la technologie informatique pour la ville de Long Beach, en Californie, Evans a navigué pendant des années sans presque aucun symptôme.
« J’ai supposé que je faisais partie des 20 à 30% de patients chanceux qui n’ont pas besoin de traitement », dit-il. Evans a pris sa retraite en 2005. Puis, en 2007, son nombre de globules blancs a doublé en un mois. Il a encore doublé le mois suivant. Il a commencé à ressentir des sueurs nocturnes, de la fatigue et une faiblesse musculaire et a perdu du poids. « J’étais si faible que j’ai dû m’asseoir après une douche juste pour me sécher », dit-il.
C’est alors qu’il a décidé de consulter un spécialiste. Il s’avère qu’Evans avait développé une anémie hémolytique auto-immune, une complication de la LLC dans laquelle le système immunitaire attaque ses propres globules rouges. « Le médecin a examiné mon sang au microscope et m’a admis à l’hôpital », explique Evans. « Si je n’étais pas entré, a dit le médecin, je serais mort dans les 48 heures. »
Une fois sa maladie auto-immune sous contrôle, Evans a participé à un essai clinique de trois médicaments enquêtant sur un inhibiteur de la BCL-2 appelé navitoclax (anciennement ABT-263), Bendeka et Rituxan. Ses taux sanguins sont tous revenus à la normale pendant le traitement, mais le régime a fait des ravages sur ses enzymes hépatiques, le forçant à abandonner l’essai.
Deux ans plus tard, il s’inscrit à un autre essai comparant Imbruvica à Arzerra. Il a participé aux deux groupes du procès, puis a rechuté à nouveau. En mai 2017, Evans a participé à un troisième essai, dans lequel il est resté sur Imbruvica et a ajouté Venclexta. « En un mois avec le régime combiné, mon nombre de sang était le plus bas depuis huit ans », explique Evans. « Mon médecin a fait un test pour la maladie résiduelle minimale (MRD), testant une cellule sur 100 000, et n’a trouvé aucune LLC dans mon corps. »
Ce type de traitement est la norme pour les patients atteints de LLC, mais les preuves de MRD chez les patients traités sont également de plus en plus fréquentes. Au moment où Dolinger a plongé ses orteils dans le bassin de traitement en novembre 2016, les schémas de chimiothérapie pour la LLC tombaient en disgrâce et de nouveaux agents comme le dernier cocktail médicamenteux d’Evans devenaient une thérapie standard. Plusieurs études ont rapporté que ces agents produisaient de meilleurs résultats avec moins de problèmes de toxicité.
LANCEMENT D’UNE ATTAQUE CIBLÉE
Il existe des preuves que la thérapie ciblée, telle qu’Imbruvica, peut réduire le taux d’infections au fil du temps et peut aider à reconstituer le système immunitaire des patients. Des experts comme le Dr. John Allan, professeur adjoint de médecine à la Division d’hématologie et d’oncologie médicale de New York-Presbyterian et de Weill Cornell Medicine à New York, soutient qu’Imbruvica, en particulier, est si efficace pour modifier l’histoire naturelle de la LLC que les patients traités peuvent approcher l’espérance de vie de la population générale.
En juillet, un essai comprenant plus de 500 patients atteints d’une LLC nouvellement diagnostiquée a montré que l’association d’Imbruvica et de Rituxan arrêtait la progression de la leucémie chez 89,4% des participants environ trois ans plus tard contre 72.9% de ceux qui ont reçu la combinaison de chimiothérapie traditionnelle – FCR. De plus, à trois ans, 98,8% des personnes ayant reçu la combinaison étaient comparées à 91,5% de celles ayant reçu un traitement traditionnel.
Actuellement, les chercheurs étudient une thérapie combinée associant Imbruvica à Venclexta, le même schéma qu’Evans a pris. Dans une étude 2019 du New England Journal of Medicine, des chercheurs ont rapporté qu’après 12 cycles de médicaments combinés, 88% des participants n’avaient aucun signe de cancer et 61% avaient une rémission avec une MRD indétectable. Les chercheurs testent également si une thérapie à trois médicaments – Imbruvica, Venclexta et Gazyva – peut améliorer encore les réponses.
« L’inconvénient est que beaucoup de ces options sont des thérapies à vie, et chaque option introduit un certain niveau de toxicité », explique Porter. « C’est pourquoi « regarder et attendre » est la stratégie de première ligne préférée. »Parce qu’il existe deux types de LLC — à croissance rapide et à croissance lente — il est essentiel de surveiller de près. Les deux types de patients se ressemblent en clinique, mais ont des marqueurs sanguins, génétiques et protéiques différents.
Ces marqueurs aident les médecins à identifier non seulement les patients les plus susceptibles de progresser, mais également la forme de thérapie qui pourrait fonctionner le mieux. « Certaines de ces caractéristiques de risque changent avec le temps et en réponse à différents agents », explique Siddiqi. « Donc, avant qu’un patient commence un traitement, change de médicament ou continue un nouveau traitement, il devrait faire vérifier à nouveau les marqueurs pronostiques. »
Lorsque l’attente est terminée, le meilleur traitement initial dépend de l’âge du patient, des problèmes médicaux, de la raison du traitement et des préférences personnelles. Certains patients préfèrent un médicament par voie orale aux perfusions, d’autres veulent éviter un traitement à vie et d’autres encore ont une faible tolérance aux effets secondaires. « Nous pouvons donc choisir et adapter les traitements compte tenu de ces différentes options », explique Allan.
Lorsque le temps de Dolinger est arrivé, elle travaillait à temps plein en tant que directrice de campagne principale pour la Leucémie & Lymphoma Society. Elle a commencé à faire des recherches sur des essais cliniques et, avec les conseils de son médecin, s’est inscrite à un essai de trois médicaments à l’Université d’État de l’Ohio, enquêtant sur Gazyva, Imbruvica et Venclexta. « C’était l’un des premiers essais cliniques avec un point d’arrêt définitif: 16 mois », explique Dolinger. « J’ai dit aux enfants que j’allais recevoir un traitement dans un état différent, et que je reviendrais et que je me rétablirais — et c’est ce que je croyais vraiment. »
Mais son incursion dans l’espace de traitement a été éprouvante. Comme la plupart des patients, Dolinger a eu une réaction de perfusion après sa première dose de Gazyva. Au fur et à mesure que les cellules cancéreuses meurent en masse, les patients présentent souvent des nausées, des symptômes pseudo-grippaux et une oppression thoracique. La nuit de son premier traitement, Dolinger s’est réveillée dans sa chambre d’hôtel trempée de sueur, fébrile et souffrant partout. « Je me suis dirigée directement aux urgences », dit-elle. « J’avais des lésions hépatiques importantes dues au traitement, alors ils m’ont retenu pour observation. Puis je suis devenu septique et un de mes poumons s’est effondré. »
Dolinger s’est remise de la réaction, a découvert que son nombre de globules blancs était tombé à la normale et a poursuivi l’essai. Six mois après son premier traitement, une biopsie de moelle osseuse n’a montré aucun signe de maladie dans son système — 90% de ses cellules étaient positives à la LLC au début de l’essai. Elle a terminé l’essai de 16 mois. Elle a maintenu son statut MRD négatif après l’essai, mais a subi des effets secondaires graves allant d’infections à une insuffisance surrénale qui a duré une année complète. « Je commence tout juste à me sentir à nouveau normale », dit-elle.
UN GROS POINT D’INTERROGATION
Chaque patient atteint de LLC a une trajectoire de maladie différente. Certains patients regardent et attendent pendant des décennies. D’autres reçoivent un traitement initial par chimiothérapie ou un traitement ciblé et entrent en rémission indéfiniment. Mais l’évolution typique de la LLC implique des périodes de rémission sans maladie entrecoupées de traitement.
Peu importe dans quel camp les patients tombent, les données sur les résultats à long terme manquent. « Certains de ces nouveaux agents comme Imbruvica n’existent que depuis 2010, nous ne savons donc pas quels sont les effets d’un traitement continu à long terme », explique Allan. « De plus, beaucoup de ces thérapies sont utilisées indéfiniment, tant qu’elles sont efficaces. À un coût de plus de 100 000 each chaque année, c’est extrêmement cher. »
Même lorsque le traitement fonctionne, les patients rechutent souvent. Lorsque cela se produit, la thérapie par cellules T-récepteur d’antigène chimérique (CAR) peut être une option. Avec cette thérapie, les médecins retirent les lymphocytes T
d’une personne, les réingénient pour reconnaître une protéine spécifique de la LLC appelée CD19 et les replacent dans le patient pour aider à combattre les cellules cancéreuses. Mais contrairement à la thérapie ciblée à vie, la thérapie par cellules CAR-T est un traitement unique – un traitement qui continuera probablement à être testé et poussé plus loin dans la chaîne de traitement.
« Il y a eu des résultats étonnants chez des patients hautement réfractaires qui n’ont pas d’autres options. Certains patients ont de nombreuses années d’absence, sans maladie décelable dans leur corps « , explique Allan. Le plus gros problème: Seulement 25% à 35% des patients obtiennent des rémissions durables, ou aucun signe de cancer pendant un laps de temps raisonnable.
Même ces chiffres commencent à changer. À City of Hope, l’équipe de Siddiqi a suivi 23 patients atteints de LLC réfractaire pendant une médiane de neuf mois et a découvert que plus de 80% d’entre eux avaient obtenu une rémission globale avec environ 45% de rémissions complètes et qu’environ 70% avaient des résultats MRD négatifs dans leurs biopsies de sang et de moelle osseuse dans le mois suivant la réception des cellules CAR-T. Ces résultats étaient durables aux suivis de trois, six et neuf mois et trois patients ont maintenant été suivis pendant plus d’un an sans rechute. « Nous étudions maintenant si la combinaison de la thérapie par cellules CAR-T avec Imbruvica peut produire des réponses encore meilleures », explique Siddiqi.
En attendant, des gens comme Dolinger et Evans ont un peu l’impression de jouer à la roulette russe. Le procès de Dolinger s’est terminé en février 2018, et elle s’est concentrée sur le renforcement de son système immunitaire depuis. Evans suit le régime Imbruvica / Venclexta depuis près de 14 mois, et ses marqueurs sanguins restent dans la plage normale. « Mais je regarde toujours avec une longueur d’avance, juste au cas où je rechuterais à nouveau », dit-il.
Les scientifiques croient de plus en plus qu’il y a des raisons d’espérer. Bien que ces agents plus récents et plus puissants ne soient pas encore connus pour être curatifs, le nombre de patients atteints de LLC réfractaire commence à diminuer. « Il y a encore des patients qui développent une résistance même aux nouveaux agents, mais ils représentent un pourcentage de plus en plus faible de patients atteints de LLC », explique Porter.
Avec l’introduction de nouvelles thérapies de meilleure qualité, la LLC se transforme lentement d’une maladie chronique nécessitant un traitement à vie à un cancer que les médecins peuvent éradiquer. « Nous ne savons pas si nous y sommes encore, mais je pense que nous pouvons commencer à penser à la guérir », dit Porter.
Des gens comme Evans et Dolinger défendent la cause, participent à des essais cliniques, sensibilisent davantage aux nouveaux traitements et collectent même des fonds pour faire avancer la recherche vers un remède. Depuis le début du traitement en 2008, Evans aide les patients atteints d’une maladie nouvellement diagnostiquée et réfractaire dans le cadre d’un groupe de soutien. Grâce à son travail avec la CLL Society, Evans a aidé à établir plus de 31 chapitres de groupes de soutien spécifiques à la LLC à travers les États-Unis. et deux au Canada. » La formation des animateurs de groupes de soutien est devenue comme une deuxième carrière pour moi « , dit-il.
Grâce à son travail à la Leukemia &Lymphoma Society, Dolinger a également une carrière dans le monde de la LLC. Pour elle, il s’agit d’agir plutôt que de rester à l’écart — et c’est devenu une affaire de famille. » Mes fils ont collecté collectivement 60 000 $ pour la recherche sur la LLC « , dit-elle. « C’est leur façon de faire quelque chose pour aider maman. »