Effets sur le développement du cerveau
La toxicité du SNC induite par le plomb a été une préoccupation majeure dans le cas du cerveau en développement. Les effets causés chez les enfants sont difficiles à différencier en raison des expositions prénatales ou postnatales au plomb. Il existe une série de publications sur les effets du plomb sur le système nerveux central chez les enfants. Se référant aux récentes études indépendantes menées établit clairement une relation inverse de la BLL chez les enfants âgés de 6 mois à 6 ans et du QI. Les lésions du SNC induites par le plomb sont plutôt longues et ne récupèrent pas la BLL réduite chez les enfants avec l’âge. Cette dernière était évidente dans une étude réalisée à Port Pirie, en Australie, chez des enfants qui n’ont montré aucune amélioration du QI lorsque les BLL ont été réduites de 212 µg / L à l’âge de 2 ans à 79 µg / L à l’âge de 11-13 ans. Certaines revues d’études délibèrent sur la relation entre la déficience intellectuelle et la BLL chez les enfants. Il est possible que la LBL inférieure ait un effet plus profond sur les fonctions cérébrales que les niveaux élevés de plomb (Koller et al., 2004). Certains examens suggèrent une relation exposition–réponse supralinéaire indiquant la possibilité d’une perte de QI plus importante avec des changements de BLL de 0 à 100 µg / L que de 100 à 200 µg /L (Lanphear et al., 2005).
Des modèles de primates et de rongeurs non humains ont été utilisés pour étudier l’effet de l’exposition au plomb sur les paramètres comportementaux. Les études comportementales chez les animaux confirment la neurotoxicité développementale du plomb et sont plus faciles à corréler avec les humains en raison des observations directes et du moins grand nombre de variables impliquées. Cependant, cela n’aide pas à identifier les cibles moléculaires du plomb dans le SNC. Des études comportementales chez les rongeurs ont établi la capacité du plomb à modifier l’apprentissage et la mémoire. L’exposition prénatale et postnatale au plomb chez le singe rhésus a entraîné une altération de l’apprentissage d’ordre supérieur à des BLLs de 50 et 70 µg / dl, respectivement. L’apprentissage d’une tâche comportementale dépend grandement de la fonction normale de l’hippocampe, de sorte que pendant sa période de développement, le cerveau est très vulnérable à la présence de plomb. La potentialisation à long terme de l’hippocampe (LTP), une forme de plasticité synaptique, constituerait la base cellulaire de l’apprentissage et de la mémoire dans le cerveau des mammifères. La LTP peut être décrite comme une augmentation durable de l’efficacité synaptique après de brèves périodes de stimulation de synapses spécifiques. Bien que la LTP soit également décrite dans d’autres régions du cerveau, la LTP de l’hippocampe a été particulièrement associée à un apprentissage spécial et dépend de l’activation du NMDAR. Le récepteur du N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), un récepteur ionotrope qui médie l’action du glutamate, est connu pour jouer un rôle central dans le développement, l’apprentissage et la mémoire du cerveau ainsi que dans les maladies neurodégénératives. Les preuves suggèrent que le plomb cible le NMDAR et modifie les processus physiologiques qui dépendent du NMDAR, y compris la LTP de l’hippocampe. L’exposition au plomb modifie l’expression génique du NMDAR dans le cerveau en développement et mature. L’exposition au plomb induit des altérations des expressions d’ARNm des sous-unités NR1 et NR2A essentiellement au niveau de la région de l’hippocampe, ce qui indique la sélectivité régionale de l’effet du plomb. L’étude de l’effet du plomb sur les variantes d’épissure NR1 qui sont le plus abondamment exprimées dans l’hippocampe montre également des variations régionales. De plus, l’exposition au plomb au développement modifie également l’épissure de la cassette terminale carboxylique (cassette C1) présente au niveau de la variante d’épissure NR1. La cassette C1 est localisée dans la variante d’épissure NR1 pour séparer la région riche en récepteurs de la membrane plasmique et fournit également une séquence de phosphorylation par la protéine kinase C (PKC). Ces variantes d’épissure confèrent le plus haut degré d’afflux de calcium et de potentialisation PKC aux complexes NMDAR. L’exposition au plomb pendant les stades de développement entraîne une diminution significative des variantes d’épissure NR1 dépourvues de cassette C1. Ainsi, dans l’hippocampe de rats adultes exposés au plomb pendant les stades de développement, les complexes NMDAR peuvent s’exprimer comme ayant des niveaux de signalisation calcique plus faibles et donc une plasticité synaptique réduite. De plus, étant donné que la signalisation calcique NMDAR est l’activateur le plus puissant de l’oxyde nitrique synthase neuronale (NNO), l’activité des NNO peut être réduite dans l’hippocampe des rats exposés au plomb. L’oxyde nitrique, un produit de nNos, s’avère être un messager rétrograde neuronal essentiel à la LTP de l’hippocampe. Ainsi, les effets induits par le plomb sur les variantes d’épissure NR1 exprimées dans les neurones nNos positifs peuvent diminuer la production de NO et interférer avec la LTP de l’hippocampe.
De plus, comme discuté ci-dessus, il est clair que l’exposition au plomb, en particulier pendant les stades de développement, inhibe le NMDAR et modifie l’ontogenèse de l’expression de sa sous-unité. Ce dernier provoque une interférence dans la voie de signalisation calcique médiée par le NMDA qui transmet les informations de la synapse au noyau pour activer l’expression des gènes nécessaires à l’apprentissage et à la mémoire (Figure 33.6). Pour comprendre les détails, la transcription des gènes essentiels à l’apprentissage et à la mémoire nécessite un facteur de transcription appelé protéine de liaison à l’élément de réponse AMP cyclique qui est stimulée par les voies de la protéine kinase, y compris la protéine kinase A, la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) et la protéine kinase dépendante du calcium / calmoduline. Ces voies kinases sont activées par la signalisation NMDAR-calcium ciblée par la toxicité du plomb dans l’hippocampe en développement (Toscano et Guilarte, 2005).
De plus, le plomb perturbe le développement normal du cerveau, entraînant une réduction du développement cellulaire qui peut être observée au niveau dendritique, axonal et synaptique dans différentes régions du cerveau. On peut raisonnablement s’attendre à ce que ce développement neuronal réduit réduise considérablement le potentiel intellectuel de l’organisme. Le plomb est également capable de réduire la plasticité neuronale et peut réduire considérablement la capacité des afférents cholinergiques à faire germer de nouveaux processus. L’exposition au plomb perturbe également le système aminergique du cortex, du cervelet et de l’hippocampe, contribuant ainsi peut-être aux déficiences cognitives et comportementales, en particulier chez les rats exposés au plomb au cours de la période de développement (Devi et al., 2005). Le plomb est donc capable de réduire la croissance neuronale à la fois pendant le développement et à l’âge adulte. La diminution du fonctionnement cholinergique peut contribuer à la réduction du traitement cognitif après une exposition au plomb et on peut donc envisager d’utiliser des agonistes cholinergiques comme agents thérapeutiques dans le traitement de l’intoxication au plomb chez l’enfant.