Théories sur la pathogenèse de l’endométriose

Résumé

L’endométriose est une maladie inflammatoire chronique courante définie par la présence de tissu endométrial extra-utérin. L’étiologie de l’endométriose est complexe et multifactorielle, où plusieurs théories non entièrement confirmées décrivent sa pathogenèse. Cette revue examine les théories existantes sur l’initiation et la propagation de différents types de lésions endométriotiques, ainsi qu’une évaluation critique de la myriade de preuves biologiquement pertinentes qui soutiennent ou s’opposent à chacune des théories proposées. La littérature actuelle suggère que les cellules souches, la réponse immunitaire dysfonctionnelle, la prédisposition génétique et l’environnement péritonéal aberrant peuvent tous être impliqués dans l’établissement et la propagation des lésions endométriotiques. Un effort scientifique et clinique orchestré est nécessaire pour prendre en compte tous les facteurs impliqués dans la pathogenèse de cette maladie aux multiples facettes et proposer de nouvelles cibles thérapeutiques pour parvenir à des traitements efficaces contre cette maladie pénible.

1. Introduction

L’endométriose est une maladie inflammatoire chronique bénigne et dépendante des œstrogènes qui touche environ 10% des femmes en âge de procréer et 35 à 50% des femmes souffrant de douleurs pelviennes et d’infertilité. Il peut s’agir d’une maladie débilitante avec des symptômes de dysménorrhée, de dyspareunie et de douleurs pelviennes chroniques.

La définition de l’endométriose est histologique et nécessite l’identification de la présence d’une glande endométriale et d’un tissu ressemblant à un stroma à l’extérieur (ectopique) de l’utérus. Ces lésions ectopiques sont généralement situées sur les organes pelviens et le péritoine. Parfois, des lésions endométriotiques ectopiques peuvent être trouvées dans d’autres parties du corps telles que les reins, la vessie, les poumons et même dans le cerveau. La présentation clinique de l’endométriose est variée et un diagnostic concluant nécessite une laparoscopie. Des efforts ont été déployés pour standardiser la stadification chirurgicale de l’endométriose et des changements histopathologiques avec une notation modifiée mise à jour de l’American Fertility Society. Cependant cette stadification chirurgicale objective n’est pas nécessairement en corrélation avec les symptômes cliniques. De plus, il existe un grave manque de connaissances sur la progression naturelle de la maladie chez la femme car la mesure de la gravité nécessitera une chirurgie invasive répétée. Il y a des rapports d’endométriose associée à une régression spontanée, à l’absence de progression et à la progression vers des carcinomes ovariens. À l’heure actuelle, aucune méthode n’existe pour prédire le pronostic futur du stade de la maladie à partir du diagnostic chirurgical initial. L’endométriose a des coûts annuels estimés à 12 419 USD par femme (environ 9 579 €), ce qui représente un tiers des coûts directs des soins de santé, les deux tiers étant attribués à une perte de productivité. Pour des raisons évidentes et mentionnées ci-dessus, bien qu’étant la base causale de plus de 30% des nouvelles références vers des cliniques de gynécologie (données locales), la prise en charge de l’endométriose reste difficile.

Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif de l’endométriose et la prise en charge clinique des symptômes tels que la douleur se fait par des mesures médicales et / ou chirurgicales. La prise en charge médicale suit le principe de base de la réduction de l’inflammation, de la suppression des cycles ovariens et de l’inhibition de l’effet des œstrogènes. La prise en charge chirurgicale tente soit de retirer uniquement les lésions endométriotiques identifiées, soit d’exciser complètement les organes pelviens. Des controverses existent quant à la meilleure méthode de traitement; par exemple, certains auteurs ont suggéré que l’excision chirurgicale favorise la récurrence de la maladie tandis que d’autres considèrent l’excision chirurgicale comme un moyen de réduire le risque de progression vers une maladie grave ou un futur cancer de l’ovaire. Ni les options médicales ni chirurgicales n’offrent un soulagement à long terme ou universellement acceptable pour les patients. L’amélioration de nos connaissances actuelles sur la pathogenèse de l’endométriose aide donc les chercheurs en sciences cliniques et fondamentales à identifier de nouvelles cibles plus appropriées pour formuler des moyens thérapeutiques et diagnostiques plus efficaces.

De nombreuses théories ont été proposées pour expliquer la pathogenèse de l’endométriose et à ce jour, elles restent toutes à confirmer de manière concluante. Dans cette revue, les facteurs prédisposants au développement de l’endométriose, ainsi que l’interaction entre les mécanismes pathologiques impliqués dans l’initiation et la propagation de différentes lésions endométriotiques, seront discutés.

2. Méthodes

2.1. Stratégie de recherche et critères de sélection

Nous avons d’abord cherché dans « Pubmed » de la littérature pertinente en utilisant les termes « endométriose » et « pathogenèse » ou « classification » pour des études publiées de 2000 à 2013 et identifié 872 manuscrits. Bien que ces articles aient servi de base à cet examen, pour une compréhension détaillée du sujet, nous avons étendu notre recherche à des articles beaucoup plus anciens mais fréquemment mentionnés. Les études jugées appropriées par les auteurs comprenaient celles qui examinaient la physiopathologie de l’endométriose humaine: à partir d’études scientifiques fondamentales in vitro (moléculaires, génétiques et fonctionnelles), d’études utilisant des modèles animaux (rongeurs / primates), d’expression génique et d’études épidémiologiques.

3. Résultats

3.1. Classification de l’endométriose

L’interrogation de la pathogenèse de l’endométriose met en évidence les inconvénients actuels associés à la classification de cette maladie. L’American fertility society révisée classe l’endométriose selon de multiples critères, y compris des caractéristiques histopathologiques et anatomiques, distinguant l’endométriose superficielle des lésions profondes du péritoine et des ovaires. L’endométriose profonde est définie arbitrairement comme une adénomyose externe, infiltrant le péritoine de > 5 mm. Il est à noter que le système de classification actuel est limité par l’erreur des observateurs ainsi que par la reproductibilité, ce qui peut expliquer la faible corrélation entre l’étendue de la maladie et sa présentation clinique. De plus, les informations histologiques sur l’endométriose sont limitées par l’efficacité technique de l’échantillonnage et du traitement par biopsie endométriotique, en particulier lorsque les lésions sont situées à proximité d’organes tels que les uretères, l’intestin et la vessie. Un système de classification distinct (score ENZIEN) a été récemment introduit pour l’endométriose infiltrante profonde. C’est une aide utile pour décrire ce type d’endométriose, mais elle doit encore être affinée. Des différences cliniques entre l’endométriose superficielle et profonde ont été décrites, où une douleur intense est associée à > 95% de l’endométriose profonde par rapport à l’endométriose superficielle. La progression de l’endométriose superficielle a été comparée à celle d’une tumeur bénigne, alors que la récurrence et la progression de l’endométriose profonde ont été signalées comme étant rares. L’endométriose superficielle et profonde a été catégorisée par certains auteurs comme deux maladies différentes avec des pathogénèses différentes alors que d’autres les considèrent comme des manifestations différentes de la même maladie. Naturellement, ce manque de consensus avec la classification des maladies crée une autre ambiguïté autour d’une grande partie de la littérature disponible sur la pathogenèse.

3.2. Menstruation rétrograde

La théorie des menstruations rétrogrades est le principe le plus ancien expliquant l’étiologie de l’endométriose. Cette théorie propose que l’endométriose se produit en raison du flux rétrograde de cellules / débris de l’endomètre affaissés via les trompes de Fallope dans la cavité pelvienne pendant la menstruation. Cependant, les menstruations rétrogrades surviennent chez 76% à 90% des femmes atteintes de trompes de Fallope brevetées et toutes ces femmes ne souffrent pas d’endométriose. Le volume plus important de liquide menstruel rétrograde trouvé dans les pelvises des patientes atteintes d’endométriose par rapport aux femmes en bonne santé peut augmenter le risque d’implantation de lésions endométriotiques. Dans les modèles de primates non humains, il est possible d’induire l’endométriose en inoculant des produits menstruels autologues simulant des menstruations rétrogrades dans la cavité péritonéale des babouins et des macaques. Avec une seule inoculation de tissu endométrial menstruel directement dans la cavité pelvienne, jusqu’à 46% des animaux ont montré le développement de lésions endométriotiques dans la cavité pelvienne, alors que 100% des animaux ont développé des lésions endométriotiques péritonéales après deux cycles consécutifs d’inoculations d’endomètre menstruel curetté. Ces lésions étaient histologiquement et cliniquement similaires aux lésions endométriotiques ectopiques humaines. De plus, dans une étude récente, l’endométriose nodulaire profonde a été générée par l’implantation ectopique d’endomètre de pleine épaisseur, y compris la couche basale, mettant en évidence l’implication de la couche basale endométriale dans le développement de lésions ectopiques. Cependant, seules les cellules bien différenciées de la couche fonctionnalis superficielle sont déversées normalement avec le flux menstruel, la couche basalis endométriale profonde reste intacte tout au long de la vie de la femme. On pense que la régénération de la fonction endométriale après l’excrétion menstruelle provient de cette basale. Par conséquent, en plaçant ce tissu basal avec la capacité de générer une couche fonctionnelle de l’endomètre dans le bassin, les modèles de primates non humains peuvent ne pas imiter complètement les événements de menstruations rétrogrades spontanées. D’autres preuves à l’appui de la théorie de Sampson proviennent de l’observation que les facteurs obstruant les menstruations, tels que les anomalies congénitales, y compris l’hymen imperforé et la sténose cervicale iatrogène, augmentent les menstruations rétrogrades et le risque de développer une endométriose. L’augmentation des menstruations rétrogrades par une sténose cervicale induite expérimentalement a également provoqué une endométriose chez des modèles de primates non humains. La localisation des lésions endométriotiques superficielles dans la face postérieure et le côté gauche du bassin peut être due aux effets de la gravité sur le produit menstruel régurgité et à la position anatomique du côlon sigmoïde. Cependant, cette théorie a été contestée dans le passé car elle ne peut expliquer l’apparition de l’endométriose chez les filles, les nouveau-nés ou les hommes pré-pubertaires. Les saignements utérins néonataux surviennent dans la période postnatale immédiate chez la plupart des filles après le retrait des hormones ovariennes (maternelles), similaires aux saignements menstruels et un flux rétrograde de ces saignements utérins a été proposé comme cause de l’endométriose prépubère.

3.3. Métaplasie

D’autres théories ont proposé que l’endométriose provient de cellules extra-utérines qui transdifférencient anormalement ou se transforment en cellules de l’endomètre. La théorie de la métaplasie coélomique postule que l’endométriose provient de la métaplasie de cellules spécialisées présentes dans la muqueuse mésothéliale du péritoine viscéral et abdominal. On pense que des facteurs hormonaux ou immunologiques stimulent la transformation des tissus / cellules péritonéaux normaux en tissus ressemblant à l’endomètre. La théorie de la métaplasie coélomique peut expliquer l’apparition de l’endométriose chez les filles prépubères. Cependant, la force motrice habituelle de la croissance de l’endomètre, les œstrogènes, n’est pas présente chez les filles pré-pubertaires et, par conséquent, cette condition peut être différente de l’endométriose que l’on trouve chez les femmes en âge de procréer. Le tissu endométrial ectopique a également été détecté chez les fœtus féminins et il a été suggéré que l’endométriose pourrait être le résultat d’une embryogenèse défectueuse. Selon cette théorie, les cellules embryonnaires résiduelles des canaux Wolffiens ou mullériens persistent et se développent en lésions endométriotiques qui répondent aux œstrogènes. De plus, les théories récentes avancées suggèrent que la métaplasie coélomique est à l’origine de la variante adolescente de la forme sévère et progressive de l’endométriose. Cependant, cette théorie est imparfaite en raison des lésions endométriotiques trouvées dans des zones en dehors du cours du canal mullérien. D’autres ont également proposé que des facteurs biochimiques ou immunologiques endogènes induisent des cellules résidentes indifférenciées à se différencier en tissus de type endométrial dans des sites ectopiques entraînant une endométriose. Cette suggestion est soutenue par les études décrivant la transformation hormono-dépendante des cellules péritonéales en cellules de type mullérien.

3.4. Hormones

Les hormones stéroïdes devraient jouer un rôle central dans l’étiologie de l’endométriose car il s’agit d’une maladie des femmes en âge de procréer et qui n’est généralement pas observée chez les femmes ménopausées qui ne suivent pas de traitement hormonal. Semblable à l’endomètre eutopique, on pense que la croissance des lésions ectopiques est régulée par les hormones stéroïdes ovariennes. Les œstrogènes sont la force motrice de la prolifération endométriale et les lésions ectopiques peuvent avoir une réactivité accrue aux œstrogènes, améliorant ainsi le développement de l’endométriose. Les toxines environnementales, telles que la dioxine, sont impliquées dans l’étiologie de l’endométriose, qui peut imiter les œstrogènes en interagissant avec les récepteurs aux œstrogènes. En outre, il peut y avoir une biodisponibilité plus élevée de l’œstradiol dans le tissu endométriotique en raison de l’aromatisation locale des androgènes circulants en œstradiol par les cellules stromales endométriotiques et il peut également y avoir une conversion réduite de l’œstradiol en œstrone moins puissante en raison du tissu endométriotique ectopique exprimant une diminution des enzymes 17β-hydroxystéroïdes. Ces facteurs peuvent expliquer le phénotype favorisant la prolifération décrit dans le tissu endométriotique ectopique. La progestérone contrecarre généralement l’action favorisant la prolifération des œstrogènes dans l’endomètre sain eutopique. De nombreux auteurs pensent que l’endométriose est associée à une résistance de l’endomètre à la progestérone qui joue un rôle central dans la pathogenèse. L’exploitation de l’action mitotique / proliférative des œstrogènes sur l’endomètre par la progestérone pendant la phase sécrétoire du cycle ne se produit pas dans les lésions endométriotiques et une activité proliférative soutenue est observée dans l’endomètre eutopique des femmes atteintes d’endométriose dans la phase sécrétoire. La résistance à la progestérone peut être due à la lésion endométriotique présentant une expression plus faible des récepteurs de la progestérone ou à une anomalie fonctionnelle des récepteurs de la progestérone existants.

3.5. Stress oxydatif et inflammation

Une oxydation accrue des lipoprotéines a été associée à la pathogenèse de l’endométriose, où les espèces réactives de l’oxygène (ROS) provoquent une peroxydation lipidique qui entraîne des dommages à l’ADN dans les cellules de l’endomètre. La présence d’eau et d’électrolytes dans l’augmentation du volume de liquide péritonéal chez les patients atteints d’endométriose abrite la source de ROS. Ces patients présentent également une surcharge en fer dans leurs cavités péritonéales due à la dégradation de l’hémoglobine, qui à son tour provoque des réactions redox. La libération des produits heam pro-inflammatoires et les signaux de stress oxydatif générés par le ROS provoquent une inflammation qui conduit au recrutement de lymphocytes et de macrophages activés produisant des cytokines qui induisent l’oxydation des enzymes et favorisent la croissance endothéliale. La production excessive de ROS s’accompagne également d’une diminution du taux d’antioxydants qui élimine généralement ces molécules. L’accumulation de ROS qui en résulte peut contribuer à la propagation et au maintien de l’endométriose et des symptômes associés.

3.6. Dysfonctionnement immunitaire

L’observation selon laquelle les maladies auto-immunes sont plus fréquentes chez les femmes atteintes d’endométriose soutient la possibilité que la pathogenèse de l’endométriose puisse impliquer une réponse immunitaire défectueuse chez ces patients. Les femmes atteintes d’endométriose ont une concentration plus élevée de macrophages activés, une immunité cellulaire diminuée et une fonction des cellules NK réprimée. La régurgitation des cellules de l’endomètre dans le péritoine déclenche une réponse inflammatoire, recrutant localement des macrophages et des leucocytes activés. Cette réponse inflammatoire peut provoquer une « surveillance immunitaire » défectueuse qui empêche l’élimination des débris menstruels et favorise l’implantation et la croissance des cellules endométriales dans les sites ectopiques. En outre, il est suggéré qu’au cours du processus évolutif, la clairance immunitaire péritonéale qui se produit chez les primates non humains a été perdue chez les humains, ce qui peut contribuer à la persistance des débris menstruels dans la cavité pelvienne et au développement ultérieur de l’endométriose chez les femmes. La survie et la résistance aux lyses médiées par les cellules immunitaires des cellules endométriotiques sont assurées en masquant ces cellules ectopiques au système immunitaire, où, par exemple, les cellules endométriales ectopiques modulent l’expression des molécules de classe I HLA. Les cellules immunitaires et endométriales sécrètent des cytokines et des facteurs de croissance, qui induisent la prolifération cellulaire et l’angiogenèse; favorisant ainsi l’implantation et la croissance des lésions ectopiques. Peut-être en conséquence, les femmes atteintes d’endométriose ont une expression plus élevée des cytokines et des facteurs de croissance endothéliaux vasculaires dans leur liquide péritonéal, ce qui favorise la prolifération des cellules de l’endomètre et l’angiogenèse.

3.7. Suppression de l’apoptose et Altération du devenir des cellules endométriales

L’altération du devenir des cellules endométriales pour favoriser le phénotype antiapoptotique et proprolifératif est primordiale pour la survie des cellules endométriales dans la cavité péritonéale pour initier des dépôts ectopiques et pour le maintien des lésions établies. En examinant des lésions de l’endomètre eutopique et ectopique appariées chez des femmes atteintes d’endométriose et chez des babouins atteints d’une maladie induite, nous avons récemment montré que l’enzyme télomérase peut jouer un rôle central dans ce phénotype cellulaire altéré de l’endomètre.

Il existe une pléthore de preuves suggérant une régulation à la hausse des gènes antiapoptotiques et prosurvivaux et une régulation à la baisse réciproque des gènes régulant la voie de l’apoptose dans les cellules endométriales ectopiques. En plus de la diminution de l’activité de piégeur, l’endomètre chez les patients atteints d’endométriose exprime des niveaux plus élevés de facteurs antiapoptotiques. L’inhibition de l’apoptose des cellules de l’endomètre peut également être médiée par l’activation transcriptionnelle de gènes qui favorise normalement l’inflammation, l’angiogenèse et la prolifération cellulaire.

3.8. Génétique

Une base génétique pour le développement de l’endométriose est suggérée par les rapports d’agrégation familiale, le risque élevé d’endométriose chez les personnes ayant un parent affecté au premier degré et les observations de concordance de l’endométriose chez les jumeaux. Un grand nombre d’études ont associé les polymorphismes génétiques comme facteur contribuant au développement de l’endométriose. L’endométriose a un mode d’hérédité polygénique susceptible d’impliquer plusieurs locus et certaines régions chromosomiques ont été associées au phénotype d’endométriose correspondant. Des facteurs génétiques héréditaires et acquis peuvent prédisposer les femmes à la fixation de cellules endométriales ectopiques à l’épithélium péritonéal et à l’évasion de ces lésions de la clairance immunitaire. Des différences dans l’expression des gènes et des protéines entre les patients avec et sans endométriose ont été rapportées. Les gènes qui ont été impliqués dans la pathogenèse de l’endométriose comprennent ceux codant pour les enzymes de détoxification, le polymorphisme dans le récepteur des œstrogènes et les gènes impliqués dans le système immunitaire inné. La prédisposition génétique peut augmenter la fréquence des dommages cellulaires. Les mutations génétiques qui causent des dommages cellulaires sont mises en œuvre dans la progression de l’endométriose, car les femmes atteintes d’endométriose présentent un comportement cellulaire altéré de l’endomètre, favorisant l’adhésion et la croissance extra-utérines. Au cours de la dernière décennie, plusieurs auteurs ont utilisé des réseaux de gènes pour identifier les gènes liés à l’endométriose. En utilisant la microdissection par capture laser et des réseaux d’hybridation génomique comparative à haut débit et haute résolution (CGH), des altérations génomiques considérables dans l’endomètre eutopique et ectopique des femmes atteintes d’endométriose ont été identifiées. Des études récentes d’association à l’échelle du génome ont également identifié de nouveaux locus de l’endométriose. Collectivement, ces données suggèrent que différents types d’endométriose peuvent être associés à la modification de différents groupes de gènes qui régulent des aberrations fonctionnelles cellulaires spécifiques.

3.9. Cellules souches

La régénération mensuelle de l’endomètre après l’excrétion menstruelle, la réépithélialisation de l’endomètre après la parturition ou le curetage chirurgical, soutient l’existence d’un pool de cellules souches. Étant donné que la couche basale de l’endomètre n’est pas perdue avec l’excrétion menstruelle mensuelle de la couche fonctionnelle, on pense que les cellules souches résident dans la couche basale de l’endomètre. Récemment, des cellules clonogènes, qui représenteraient la population de cellules souches dans l’endomètre humain, ont été identifiées et proposées comme impliquées dans la formation de lésions endométriales ectopiques.

Les cellules souches sont des cellules indifférenciées, caractérisées par leur capacité à s’auto-renouveler et à se différencier en un ou plusieurs types de cellules spécialisées. La différenciation est définie comme un changement du phénotype cellulaire secondaire à une altération de l’expression génique de la cellule, permettant à la cellule d’avoir une fonction spécifique. L’auto-génération de l’endomètre peut se produire par le biais de cellules souches dans des niches spécifiques de l’endomètre. Les cellules souches de l’endomètre indifférenciées peuvent être moins sensibles aux stéroïdes ovariens que la descendance différenciée en phase terminale en raison du manque d’expression du récepteur hormonal. En plus des cellules souches endométriales résidentes, l’incorporation de cellules souches dérivées de la moelle osseuse circulante peut contribuer à la régénération cyclique de l’endomètre.

L’implication des cellules souches dans la formation de dépôts endométriotiques pourrait résulter d’une translocation anormale de basalis endométriaux normaux via des menstruations rétrogrades. Brosens et coll. postulé que le saignement utérin chez les filles néonatales contient une grande quantité de cellules progénitrices de l’endomètre. Certaines de ces cellules peuvent se déposer et survivre dans la cavité péritonéale après un écoulement rétrograde et peuvent se réactiver chez les adolescents en réponse aux hormones ovariennes. Cependant, il n’existe pas de données actuelles sur la quantité de cellules souches / progénitrices de l’endomètre en période néonatale par rapport à l’endomètre adulte. De plus, étant donné que même l’endomètre post-ménopausique vieillissant semble avoir une quantité suffisante de cellules progénitrices pour générer une fonction normale compétente avec la stimulation hormonale essentielle, il semble peu probable qu’il existe des différences significatives dans l’activité progénitrice entre l’endomètre préménopausique et post-ménopausique. Leyendecker et coll. proposé que les femmes atteintes d’endométriose perdent anormalement le tissu basal de l’endomètre, qui initie des dépôts endométriotiques après une menstruation rétrograde. L’observation dans le modèle babouin de l’induction de l’endométriose, où la mise en place de la base endométriale riche en cellules souches dans la cavité pelvienne entraîne une induction à 100% de l’endométriose chez tous les animaux, peut soutenir davantage la théorie de Leyendeckers. Si la basale contient les cellules souches / progénitrices, elles sont plus susceptibles de survivre et d’initier des dépôts endométriotiques dans le bassin que les cellules endométriales différenciées de la fonctionnalis. En raison de leur capacité naturelle à se régénérer, ces cellules souches peuvent donner lieu à de nouveaux dépôts endométriotiques. Le fait que les femmes atteintes d’endométriose perdent peut-être beaucoup plus de la couche basale riche en cellules souches par rapport aux femmes en bonne santé, ainsi que la similitude observée entre les lésions ectopiques et la couche basale, peut soutenir la possibilité de menstruations rétrogrades offrant aux cellules souches endométriales un accès aux structures extra-utérines. Alternativement, ces cellules souches peuvent être transportées par les voies lymphatiques ou vasculaires vers des sites ectopiques. Le fait que certaines cellules souches de l’endomètre soient d’origine médullaire renforce la théorie de la dissémination hématogène de ces cellules. Des études récentes ont en outre suggéré que les cellules souches mobiles pourraient être impliquées dans la progression de l’endométriose, où les cellules dérivées de lésions ectopiques de l’endométriose induite migraient vers l’endomètre eutopique. Cependant, étant donné que les cellules souches sont normalement censées se différencier en cellules matures en concordance avec la niche environnementale, les cellules souches endométriales soi-disant multipotentielles dans la cavité péritonéale devraient se différencier en cellules de type péritonéal. Il est possible que le dépôt de fragments de tissu endométrial contenant à la fois des cellules souches endométriales et leurs cellules de niche dans la cavité péritonéale favorise la régénération du tissu ressemblant à l’endomètre, en raison du signal reçu par les cellules souches des cellules de niche endométriales environnantes. D’autre part, la relocalisation d’une cellule souche aberrante ou engagée de l’endomètre vers un site ectopique peut également générer des lésions de type endomètre. Le tissu endométrial produit plusieurs chimiokines et cytokines angiogéniques; par conséquent, une néovascularisation dans les sites ectopiques peut vraisemblablement suivre, assurant ainsi l’établissement de ces lésions.

Une autre possibilité d’implication des cellules souches dans l’endométriose est la transdifférenciation des cellules souches péritonéales, hématopoïétiques ou ovariennes dans un tissu semblable à celui de l’endomètre. La cavité péritonéale se connecte directement à la cavité utérine et le liquide riche en cytokines / chimiokines circule librement entre les deux environnements. Cette connexion directe peut réguler la différenciation de type endomètre de la population de cellules souches résidentes dans la cavité péritonéale. Bien que possible, les raisons d’une telle différenciation spécifique des cellules souches péritonéales dans les tissus ressemblant à l’endomètre chez seulement 10% de la population féminine restent inexpliquées.

4. Discussion

Les différentes théories impliquées dans la pathogenèse de l’endométriose indiquent que l’étiologie de l’endométriose est complexe et multifactorielle, impliquant des composants hormonaux, génétiques, immunitaires et environnementaux. Le tableau 1 résume le rôle de chaque théorie dans la pathogenèse de l’endométriose. Alors que la menstruation rétrograde peut être l’une des étapes initiatrices de la pathogenèse de l’endométriose superficielle, des facteurs génétiques et microenvironnementaux qui empêchent la clairance des lésions ectopiques et permettent le remodelage du péritoine sont essentiels à la propagation des lésions endométriotiques. La pathogenèse de l’endométriose se propage par une composition modifiée du liquide péritonéal en raison de facteurs génétiques, hormonaux et environnementaux. La figure 1 illustre l’interaction entre les différents facteurs qui peuvent être impliqués dans la pathogenèse de l’endométriose.

Figure 1

Résumé de l’interaction proposée entre les différents facteurs rapportés dans la pathogenèse de l’endométriose superficielle par rapport à l’endométriose profonde. Les différents facteurs initiateurs, propagateurs et prédisposants sont indiqués sous différentes formes, respectivement. Les flèches indiquent l’interaction entre les différents facteurs. Comme l’indiquent les flèches roses en gras, certains des facteurs de propagation marqués créent un microenvironnement qui affecte la différenciation des cellules souches et / ou la transdifférenciation des cellules péritonéales en cellules endométriales.

Des différences sont présentes dans la pathogenèse de l’endométriose profonde par rapport à l’endométriose superficielle. Les menstruations rétrogrades peuvent ne pas expliquer la pathogenèse de l’endométriose profonde, où aucune lésion endométriale profonde n’a pu être induite chez les modèles animaux par instillation péritonéale après l’ablation endocervicale de l’endomètre menstruel. Cependant, des lésions nodulaires profondes, qui ne sont généralement pas éliminées lors des menstruations, pourraient être facilement induites par la transplantation de tissu basal de l’endomètre dans un modèle de babouin. D’autres théories telles que la métaplasie coélomique, l’induction de la transformation cellulaire en cellules de l’endomètre et la théorie des restes embryonnaires pourraient mieux expliquer l’étiologie de l’endométriose profonde.

5. Conclusion

Des cellules souches placées de manière ectopique d’origine endométriale ou hématopoïétique ou une différenciation endométriale anormale d’une cellule souche tissulaire résidente peuvent constituer la première étape de l’établissement d’une lésion endométriale ectopique. La prolifération et la propagation subséquentes de telles lésions peuvent également dépendre de cellules mobiles de type progéniteur de l’endomètre dans ces lésions ectopiques qui sont impliquées dans l’initiation de nouvelles lésions et également dans le maintien de la maladie. Une clairance immunitaire dysfonctionnelle et une prédisposition génétique qui permettent à ces lésions ectopiques de se développer dans un microenvironnement aberrant peuvent également contribuer au développement de la maladie. Les schémas thérapeutiques actuels de l’endométriose sont généralement basés sur la manipulation des hormones stéroïdes ovariennes qui peuvent cibler préférentiellement les cellules endométriotiques ectopiques différenciées en phase terminale qui mourraient normalement par apoptose, tandis que les cellules souches qui propagent la maladie peuvent ne pas être affectées. L’amélioration de notre compréhension de la pathogenèse de l’endométriose orientera d’autres travaux futurs sur des cibles thérapeutiques plus appropriées pouvant fournir les traitements curatifs et universellement acceptables pour l’endométriose.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.

Remerciements

Le soutien du Centre de Recherche sur la santé des femmes de l’Hôpital des femmes de Liverpool, Département de la Santé des femmes de l’Université de Liverpool; La subvention du projet Bien-être des femmes RG1073 à Dharani K. Hapangama et la bourse de formation en recherche clinique d’entrée de gamme pour le bien-être des femmes à Nicola Tempest (superviseure Dharani K. Hapangama) sont remerciées.