Rôle du Mycophénolate Mofétil dans le traitement de la néphrite lupique

Chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED), de lupus, de néphrite est présent chez environ 25% des patients au moment du diagnostic et se développe éventuellement chez jusqu’à 60% des adultes et 80% des enfants (1). Des études d’observation sélectionnées ont rapporté que les patients atteints de glomérulonéphrite proliférative (classes III, IV et V avec prolifération intracapillaire) présentent un risque absolu moyen de développer une maladie rénale chronique (IRC) et une mortalité toutes causes confondues d’environ 25 et 13%, respectivement (2-5). Le traitement des patients atteints de LED et de néphrite lupique proliférative comprend l’utilisation d’agents immunosuppresseurs en association avec des corticostéroïdes visant à réduire le risque de développement d’une IRC et de décès.

La prise en charge optimale de la néphrite lupique proliférative avec des agents immunosuppresseurs reste un défi en raison de la nécessité d’équilibrer l’efficacité et la sécurité des agents thérapeutiques. Au cours des 30 dernières années du siècle dernier, des essais cliniques randomisés effectués principalement aux National Institutes of Health ont démontré que les schémas thérapeutiques utilisant du cyclophosphamide avec des corticostéroïdes étaient supérieurs aux corticostéroïdes seuls pour le traitement de la néphrite lupique proliférative (6-10). L’incidence de l’IRC était significativement plus faible en moyenne de 15% chez les patients ayant reçu du cyclophosphamide à long terme par rapport à 45% chez les patients ayant reçu des corticostéroïdes seuls. Deux méta-analyses publiées ont indiqué que les régimes de cyclophosphamide étaient plus efficaces que les régimes de corticostéroïdes seuls, réduisant le risque de développer une IRC (11,12) et une mortalité toutes causes confondues (11). Cependant, le succès des régimes de cyclophosphamide s’accompagne du fardeau des événements indésirables. L’incidence de l’aménorrhée est significativement augmentée, allant de 45 à 71% chez les patients recevant du cyclophosphamide pendant > 6 mois. En outre, l’incidence de l’infection par le zona est significativement augmentée, allant de 25 à 33% avec l’utilisation de cyclophosphamide. La cystite hémorragique est observée principalement avec l’utilisation à long terme de cyclophosphamide oral avec une incidence allant de 14 à 17% (6-10). Les préoccupations d’innocuité des régimes de cyclophosphamide ont conduit à l’utilisation de l’azathioprine (un inhibiteur non sélectif de la synthèse des purines) avec des corticostéroïdes, ce qui réduit le risque de mortalité toutes causes confondues (12). Cependant, l’azathioprine n’a pas d’effet bénéfique clair sur le risque d’événements rénaux importants (12,13) sauf si elle est utilisée après un régime d’induction de cyclophosphamide (14,15).

Au cours de la dernière décennie, l’agent immunosuppresseur mycophénolate mofétil (MMF) a été utilisé dans le traitement de la néphrite lupique. Le développement de la MMF, qui est une prodrogue ester de l’acide mycophénolique (MPA) à biodisponibilité supérieure (16), était basé sur les observations selon lesquelles les patients présentant un déficit en adénosine désaminase, un déficit de la voie de novo pour la synthèse des purines, présentent une immunodéficience combinée des cellules B et T, tandis que les patients présentant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase, un défaut de la voie de récupération pour la synthèse des purines, développent des anomalies neurologiques et la goutte tout en ayant des fonctions immunitaires essentiellement normales (17,18 ). Les lymphocytes utilisent préférentiellement la voie de novo pour la synthèse de la guanosine monophosphate. Par conséquent, l’inhibition de la synthèse de novo purine semblait être une option intéressante pour moduler les réponses immunitaires tout en limitant les effets indésirables des agents immunosuppresseurs non sélectifs. Le MPA, un produit de fermentation de Penicillium brevicompactum et de champignons apparentés, est un inhibiteur de l’inosine monophosphate déshydrogénase, une enzyme clé dans la voie de novo de la synthèse des purines. Comme prévu, le MPA in vitro et in vivo inhibe la prolifération des lymphocytes, module l’apoptose dans les lymphocytes T activés et atténue la production d’autoanticorps par les cellules B et la production de radicaux oxygénés et de molécules d’adhésion, autant de mécanismes essentiels qui propagent les réponses auto-immunes et inflammatoires dans LE LED (19-21). L’efficacité du MMF a été démontrée dans des modèles de néphrite lupique chez des rongeurs (22,23).

La plausibilité biologique de l’utilisation du MMF dans le traitement de la néphrite lupique proliférative a conduit à l’étude de cet agent dans cinq essais d’induction, visant à obtenir une rémission, et un essai d’entretien, visant à prévenir les rechutes propices à l’IRC.

Dans un essai contrôlé randomisé mené par Chan et al. (24), un schéma d’induction du MMF avec des corticostéroïdes pendant 12 mois (n = 21) a été comparé à un schéma d’induction du cyclophosphamide oral pendant 6 mois suivi de l’azathioprine pendant 6 mois avec des corticostéroïdes (n = 21). L’étude comprenait principalement des patients asiatiques atteints de glomérulonéphrite proliférative diffuse. Dans cette étude, des taux de rémission similaires ont été rapportés pour les deux groupes (taux combinés de rémission partielle et complète de 95 et 90% dans les groupes FMM et séquentiels, respectivement). Récemment, Chan et coll. (25) ont publié leurs données de suivi de 5 ans de leur essai clinique dans lequel des patients supplémentaires ont été assignés au hasard pour recevoir du MMF (n = 33) et du cyclophosphamide séquentiel suivi de l’azathioprine (n = 31). Les efficacités à court et à long terme dans les résultats rénaux étaient à nouveau statistiquement similaires, les incidences de leucopénie (0 contre 26%; P = 0,002), d’infections (13 contre 40%; P = 0,013) et d’aménorrhée (4 contre 36%; P = 0,004) significativement plus faibles dans le groupe de la FMM par rapport au groupe séquentiel. Bien que les études de Chan et al. n’étaient pas alimentés pour détecter une différence dans les résultats cliniques difficiles entre les deux bras, les résultats encourageants dans d’autres résultats ont été reflétés dans un autre essai contrôlé chinois non randomisé par Hu et al. (26), l’oms a comparé l’induction de la FMM avec des corticostéroïdes à des impulsions de cyclophosphamide intraveineux avec des corticostéroïdes. Dans un autre essai contrôlé randomisé de Malaisie publié par Ong et al. (27), un régime d’induction de MMF avec des corticostéroïdes (n = 19) a été comparé à des impulsions mensuelles de cyclophosphamide intraveineux avec des corticostéroïdes (n = 25) pendant 6 mois chez des patients atteints de néphrite lupique proliférative. Dans cette étude, le schéma d’induction du MMF avec des corticostéroïdes était aussi efficace que le cyclophosphamide intraveineux avec des corticostéroïdes (taux combinés de rémission partielle et complète de 58 et 52%, respectivement) sans différence entre les deux groupes dans le taux d’effets indésirables. Récemment, Ginzler et coll. (28) ont rapporté que 6 mo de MMF avec des corticostéroïdes (n = 71) étaient supérieurs aux impulsions mensuelles de cyclophosphamide intraveineux avec des corticostéroïdes (n = 69) pendant 6 mo induisant une dose complète (22,5 versus 5,8%; P < 0,05) et une combinaison partielle et complète (52,1 versus 30,4; P < 0.05) rémissions de néphrite lupique proliférative chez les patients atteints de LED. L’induction par le MMF par rapport au cyclophosphamide intraveineux avait un profil de sécurité plus favorable avec particulièrement moins d’infections pyogènes (risque relatif 0,36; P = 0,030). L’étude de Ginzler et al. (28) incluaient une grande proportion de patients afro-américains (56%), dont on pensait traditionnellement qu’ils présentaient une évolution de la maladie plus agressive avec une mauvaise réponse au cyclophosphamide, ce qui accréditait davantage l’idée que la thérapie d’induction par la FMM est une alternative au cyclophosphamide. Dans un récent essai contrôlé randomisé rapporté par Flores-Suarez et al. (29), publié uniquement sous forme abstraite, un schéma d’induction de la FMM (n = 10) avait une efficacité et une innocuité similaires à celles du cyclophosphamide intraveineux (n = 10).

Dans ce numéro de CJASN, Walsh et al. (30) rapportent les résultats d’une méta-analyse qui a regroupé quatre essais contrôlés randomisés qui ont comparé le MMF au cyclophosphamide en tant qu’agents d’induction. Le risque relatif de ne pas induire de rémission partielle et complète combinée était 30 % plus faible (P = 0.004) pour les patients traités par MMF par rapport à ceux traités par cyclophosphamide. À la fin de la durée des études pré-spécifiées, le risque relatif pour le résultat composite d’IRT ou de décès était 65% plus faible chez les patients traités par la FMM que chez ceux traités par le cyclophosphamide; cependant, l’intervalle de confiance (IC) à 95% de cette estimation était large et non significatif avec une réduction du risque à l’augmentation du risque allant de -90 à + 22% (P = 0,10). L’analyse de ce résultat composite à l’aide du suivi prolongé de l’étude a montré une réduction significative du risque de 54% (P = 0,02) chez les patients traités par la FMM par rapport à ceux traités par le cyclophosphamide. Le risque relatif d’infection était 36% plus faible chez les patients traités par la FMM que chez ceux traités par le cyclophosphamide; cependant, l’IC à 95% de cette estimation était large et non significatif, allant de -61 à +6% (P = 0,085). Les autres effets indésirables étaient trop peu nombreux, ce qui a entraîné une puissance insuffisante pour comparer les deux agents d’induction.

Une autre méta-analyse évaluant le MMF dans la néphrite lupique, regroupant cinq essais d’induction, a également montré que le MMF était supérieur au cyclophosphamide (31). La rémission partielle et complète combinée était significativement plus fréquente avec le MMF (66%) qu’avec le cyclophosphamide (54%), avec un nombre nécessaire pour traiter de huit (IC à 95% de 4,3 à 69) pour induire une rémission partielle et complète combinée supplémentaire. Les infections graves se sont produites moins fréquemment avec le MMF (3,9%) qu’avec le cyclophosphamide (15%), avec un nombre nécessaire pour traiter de 8,7 (IC à 95% de 5,5 à 21) pour prévenir un événement infectieux grave. La leucopénie est également apparue moins fréquemment avec le MMF (1,6%) qu’avec le cyclophosphamide (25%), avec un nombre nécessaire pour traiter de 4,3 (IC à 95% de 2,9 à 8,3) pour prévenir un événement de leucopénie. L’aménorrhée est survenue moins fréquemment avec le MMF (1,9%) qu’avec le cyclophosphamide (12%), avec un nombre nécessaire pour traiter de 9,5 (IC à 95% de 6,2 à 20) pour prévenir un événement d’aménorrhée. La diarrhée est survenue plus fréquemment avec le MMF (16%) qu’avec le cyclophosphamide (4%), avec un nombre nécessaire pour traiter de 8,5 (IC à 95% de 5,3 à 21) pour provoquer un épisode de diarrhée supplémentaire.

La méta-analyse de Walsh et al. (30) atteint ses objectifs consistant à regrouper quatre essais d’induction qui étaient dans la plupart des cas insuffisamment performants pour détecter les différences de supériorité dans les résultats des patients traités par la FMM par rapport au cyclophosphamide. La directionnalité cohérente de toutes les études sur la supériorité de la FMM est rassurante. Cependant, une méta-analyse se limite à ce qui a été étudié et publié dans les études combinées. Dans la plupart des cas, les études incluses étaient de qualité limitée par les scores Jadad. Les participants aux études variaient également en fonction de leur risque de rémission, comme le montrent leurs taux de rémission variables. Avec seulement quatre études, une méta-régression explorant les facteurs expliquant pourquoi ces études diffèrent ne peut pas être effectuée. Les données épidémiologiques suggèrent l’importance des caractéristiques de base du patient (4,32), qui peuvent être associées à la réponse à des schémas thérapeutiques tels que la FMM ou le cyclophosphamide. Une méta-analyse au niveau du patient pour examiner directement, par exemple, des facteurs tels que l’interaction entre l’allocation de traitement et la race et l’activité de base de la maladie, en combinant les ensembles de données réels, aurait pu aider à fournir plus d’informations. Les enquêteurs ont mentionné d’autres limites qui méritent d’être soulignées. Les participants inclus dans ces essais avaient une fonction de filtration relativement préservée, et leurs résultats ne peuvent pas être généralisés aux patients présentant une fonction de filtration modérément à sévèrement réduite et une glomérulonéphrite rapidement progressive. Une autre limite est que le résultat de l’analyse pour le résultat composite de l’ESRD ou du décès à l’aide du suivi de l’étude prolongée peut être lié à des facteurs autres que la comparaison du MMF au cyclophosphamide en tant qu’agents d’induction. Ces facteurs peuvent être le régime d’entretien réel utilisé (crossover ou un autre agent immunosuppresseur, tel que l’azathioprine), l’observance du traitement et la manière dont les patients ont été perdus de vue pour le suivi. L’analyse du suivi prolongé ne doit être considérée que comme une phase d’observation, limitant la valeur de la comparaison des traitements.

En résumé, chez les patients atteints de LED, le développement d’une néphrite lupique proliférative ajoute une morbidité et une mortalité importantes. Les options de traitement de la néphrite lupique proliférative continuent d’évoluer. Au cours de la dernière décennie, les pistes cliniques ont mieux défini le rôle du MMF dans le traitement de cette maladie. Comme l’ont mis en évidence les essais cliniques et les méta-analyses, le MMF peut être utilisé comme agent d’induction chez les patients présentant une néphrite lupique proliférative active et une fonction de filtration rénale assez préservée. Les limites des petits essais cliniques sous-alimentés et de toute méta-analyse peuvent être facilitées par les essais cliniques multicentriques de grande envergure en cours qui comparent le MMF en tant qu’agent d’induction / d’entretien prolongé au cyclophosphamide ou à l’azathioprine, respectivement (33,34).

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