Clonidine
La Clonidine, le plus ancien agoniste α2, a été développée dans les années 1960 et a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) en 1974 pour le traitement de l’hypertension. Cela reste sa seule indication approuvée par la FDA; cependant, l’utilité potentielle de la clonidine dans le sevrage alcoolique a été reconnue dans les années 1970.Depuis lors, un certain nombre d’études ont évalué l’efficacité de la clonidine pour contrôler les symptômes de sevrage alcoolique. Malgré des décennies de recherche, la clonidine n’est toujours pas devenue une option de traitement de première intention pour le sevrage alcoolique.
Études cliniques
Les premières études sur la clonidine dans le traitement du sevrage alcoolique ont été limitées par l’utilisation de médicaments concomitants. Bjorkqvist et coll. évaluation de l’efficacité d’un cône de clonidine, 0,15 mg jusqu’à 3 fois par jour, dans un essai randomisé de 4 jours, en double aveugle, contrôlé par placebo, qui a inclus 60 patients hospitalisés alcooliques de sexe masculin. Les symptômes de sevrage alcoolique autoévalués et évalués par l’observateur infirmier ont été significativement réduits avec la clonidine par rapport au placebo au jour 2 du traitement (p < 0,025 et p < 0,01, respectivement), sans hypotension. Malheureusement, la seule conclusion que l’on peut déduire de cette étude est le bénéfice de la clonidine en tant que traitement d’appoint; tous les patients ont reçu 25 mg de diphenhydramine et 250 mg de métaqualone la nuit pour dormir et la moitié des patients de chaque groupe ont reçu au moins 1 dose de chlorpromazine 50 mg. De plus, tous les patients ayant des antécédents de convulsions ont reçu 150 mg de diphénylhydantoïne deux fois par jour.
Dans une étude ouverte randomisée de 7 jours sur 26 patients hospitalisés alcooliques de sexe masculin, Walinder et al. a comparé la clonidine 4 µg / kg deux fois par jour avec le soin standard, la carbamazépine 200 mg 3 à 4 fois par jour associée à un neuroleptique, le chlorprothixène ou la dixyrazine, dosée 3 fois par jour. Des résultats ont été rapportés pour 19 des 26 patients. L’étude n’a montré aucune différence significative entre les groupes dans les évaluations cliniciennes des symptômes de sevrage alcoolique sur l’échelle d’évaluation psychopathologique complète. L’applicabilité des résultats de cette étude est encore limitée en raison du fait que les patients sous clonidine ont une consommation quotidienne d’alcool significativement plus élevée avant l’admission et de l’administration de benzodiazépine à faible dose la nuit pour tous les patients. Il y a eu 1 rapport d’hypotension et 1 rapport de vertiges dans le groupe clonidine.
Des études plus récentes fournissent une image plus claire du rôle de la clonidine dans le traitement du sevrage alcoolique aigu en comparant cet agent à d’autres normes de traitement. Manhem et coll. on a comparé la clonidine de 0,15 à 0,3 mg toutes les 6 heures au chlorméthiazole de 500 à 1000 mg toutes les 6 heures pendant 4 jours chez 20 patients hospitalisés alcooliques de sexe masculin. Tous les patients ont reçu 200 mg de carbamazépine deux fois par jour. Le chlorméthiazole est un sédatif / hypnotique non benzodiazépine qui potentialise les effets du GABA au niveau du récepteur GABAA. Ce médicament a été largement utilisé en Europe pour la gestion du sevrage alcoolique. Dans les données rapportées pour 17 patients ayant terminé l’étude, il a été démontré que le traitement par la clonidine réduisait significativement la pression artérielle et le pouls par rapport au chlorméthiazole (p < 0,05 pour les deux), bien qu’aucune différence significative n’ait été trouvée entre les groupes sur les évaluations des symptômes de sevrage alcoolique notées par des infirmières observatrices. Les taux plasmatiques de noradrénaline et d’épinéphrine, évalués deux fois par jour, ont été significativement plus faibles chez les patients traités par clonidine à partir du jour 1 du traitement (p < 0,01). Aucun effet indésirable spécifique avec la clonidine, y compris des convulsions, n’a été rapporté, bien qu’un patient dans chaque groupe ait développé un délire de sevrage alcoolique.
Deux études de Baumgartner et al. a comparé la clonidine au chlordiazépoxide pour la gestion du sevrage alcoolique chez les patients de sexe masculin ayant une dépendance à l’alcool. Leur première étude a comparé des doses effilées de clonidine de 0,2 à 0,6 mg par jour à du chlordiazépoxyde de 50 à 150 mg par jour chez 61 patients. Le seul médicament d’appoint autorisé dans cette étude de 4 jours était l’acétaminophène. Les patients ayant des antécédents de convulsions ont été exclus. Chez les 47 patients ayant terminé l’étude, la pression artérielle systolique moyenne (p < 0,02) et la fréquence cardiaque (p < 0,001) étaient significativement plus faibles avec la clonidine que le chlordiazépoxide, bien qu’aucune différence significative de fréquence respiratoire, de diaphorèse, d’agitation ou de tremblements, ou de rapports subjectifs de symptômes de sevrage alcoolique, n’ait été observée entre les traitements. Dans leur deuxième étude, les auteurs ont évalué l’efficacité de la clonidine transdermique par rapport au chlordiazépoxyde oral de 50 à 150 mg par jour chez 50 patients présentant un sevrage alcoolique. Les patients randomisés en clonidine ont reçu une dose de charge orale de 0,2 mg plus l’application de deux dispositifs transdermiques de 0,2 mg/ 24 heures au coucher le jour 1. Un patch a été retiré le jour 3 et l’autre le jour 4. Dans les données rapportées pour 43 patients ayant terminé l’étude, il n’y avait pas de différence significative dans les symptômes subjectifs de sevrage alcoolique rapportés par les patients. La pression artérielle systolique et diastolique moyenne et le pouls étaient significativement inférieurs chez les patients du groupe clonidine (p < 0,001 pour tous). Les scores moyens sur l’échelle d’évaluation de l’anxiété de Hamilton étaient également significativement plus bas pour le groupe clonidine (p < 0,02). Aucun patient de l’une ou l’autre étude n’a présenté d’hypotension cliniquement significative ou de crises de sevrage alcoolique. Les résultats des deux études montrent que la clonidine était aussi efficace que le chlordiazépoxyde dans la gestion du sevrage alcoolique léger à modéré, avec des avantages pour contrôler les symptômes sympathiques.
Toutes les études n’ont pas trouvé de résultats positifs lorsque la clonidine est comparée à d’autres médicaments pour le sevrage alcoolique aigu. Robinson et coll. 32 patients hospitalisés à l’alcool randomisés à la clonidine 0,3-0,9 mg ou au chlorméthiazole 1000-3000 mg sur 4 jours. Seuls 8 patients du groupe clonidine ont terminé l’étude par rapport aux 16 patients affectés au chlorméthiazole. Les patients du groupe clonidine se sont retirés en raison soit d’effets indésirables, 3 patients présentant une hypotension orthostatique symptomatique, soit d’un manque d’efficacité, 2 patients présentant des convulsions et 2 patients développant des hallucinations. Cela en dépit du fait que les patients présentant des symptômes de sevrage majeurs ou des antécédents de crises de sevrage alcoolique ont été exclus de l’essai. Cependant, les 4 patients ayant subi des convulsions ou des hallucinations avaient des antécédents de symptômes de sevrage alcoolique sévères, ce qui indique que la clonidine seule peut être inefficace pour la prise en charge de ces patients. L’incidence plus élevée d’hypotension orthostatique avec la clonidine dans cette étude par rapport aux études précédentes peut être le reflet des doses plus élevées utilisées.
Dans une autre étude, Adinoff et al. des doses de charge comparées de clonidine, d’alprazolam, de diazépam et de placebo chez 25 patients alcooliques masculins sans antécédents de convulsions. La clonidine 0,1 mg, l’alprazolam 1 mg, le diazépam 10 mg ou le placebo ont été administrés par voie orale toutes les heures jusqu’à ce que les cotes des symptômes de sevrage de l’alcool sur l’échelle révisée d’évaluation du sevrage de l’Institut clinique pour l’alcool (CIWA-Ar) soient tombées à 5 ou moins. Le nombre de doses de clonidine requises pour contrôler les symptômes de sevrage alcoolique était similaire à celui du placebo, indiquant que la clonidine n’était pas plus efficace que le placebo dans la gestion du sevrage alcoolique. L’alprazolam, mais pas le diazépam, était supérieur à la clonidine en fonction du nombre de doses requises pour contrôler les symptômes de sevrage alcoolique (p < 0,04). Les auteurs n’ont signalé la survenue d’aucune crise au cours de l’étude.
Enfin, des cas d’utilisation réussie d’une perfusion intraveineuse de clonidine pour la prise en charge de patients gravement malades avec sevrage alcoolique aigu ont été rapportés, bien que cette stratégie de traitement n’ait pas été évaluée dans des essais cliniques bien contrôlés. Espions et coll. a étudié l’utilité de 3 schémas thérapeutiques de sevrage alcoolique différents, y compris le flunitrazépam associé à la clonidine, le chlorméthiazole associé à l’halopéridol ou le flunitrazépam associé à l’halopéridol, chez 159 patients traumatisés ayant développé un sevrage alcoolique après leur admission dans une unité de soins intensifs (USI). Les médicaments assignés au hasard ont été administrés sous forme de bolus intraveineux suivi d’une perfusion intraveineuse continue à des doses variables pour obtenir un score CIWA-Ar < 10. Quatre patients du groupe flunitrazépam / clonidine ont été retirés de l’étude en raison d’hallucinations persistantes. Les complications cardiaques, y compris la bradycardie, le bloc auriculo-ventriculaire au premier degré et l’hypotension, étaient également significativement plus fréquentes dans le groupe flunitrazépam/clonidine (p = 0,005). Les patients de ce groupe étaient significativement moins susceptibles de développer une pneumonie nécessitant une ventilation mécanique prolongée (p = 0,04). Des doses médianes de benzodiazépine plus faibles étaient nécessaires lorsque le flunitrazépam était associé à la clonidine que lorsque le flunitrazépam était associé à l’halopéridol (171 mg vs 284 mg, respectivement). Les auteurs ont conclu qu’une benzodiazépine associée à la clonidine peut être avantageuse chez les patients atteints de pneumonie ou ceux nécessitant une ventilation mécanique.
Le tableau 1 présente un résumé des essais cliniques prospectifs et randomisés de la clonidine pour le traitement du sevrage alcoolique.
Discussion
Les données d’études randomisées en double aveugle confirment l’efficacité de la clonidine orale et transdermique dans la réduction des symptômes de sevrage alcoolique liés à l’overdrive sympathique, en particulier l’hypertension et la tachycardie, chez les patients présentant un sevrage alcoolique léger à modéré. Cependant, la capacité de la clonidine en monothérapie à prévenir les crises de sevrage alcoolique ou le délire de sevrage alcoolique n’a pas été démontrée. De plus, l’utilisation concomitante de médicaments anticonvulsivants ou l’exclusion de patients ayant des antécédents de crises dans de nombreuses études complique davantage l’évaluation de l’effet de la clonidine sur les résultats indésirables graves du sevrage alcoolique. Il existe peu de preuves pour étayer le rôle de la clonidine intraveineuse seule dans la prise en charge du sevrage alcoolique chez les patients en milieu de soins intensifs, et les doses plus élevées nécessaires pour contrôler les symptômes graves peuvent exposer les patients à un plus grand risque d’effets indésirables.