Réactivation du Cytomégalovirus chez les patients « Immunocompétents »: Appel à une prophylaxie scientifique

Le Cytomégalovirus (CMV) est un agent pathogène bien connu chez les patients immunodéprimés et reçoit une attention croissante en tant qu’agent pathogène potentiel chez les patients gravement malades atteints de septicémie. Après une infection primaire, ce bétaherpésvirus n’est pas éradiqué mais établit une infection à vie chez son hôte. Le CMV est dispersé et devient dormant dans plusieurs organes terminaux, un état également appelé « latence », et peut ensuite être réactivé par un certain nombre de stimuli différents, y compris l’immunosuppression et l’inflammation (examiné dans). Environ 60% des personnes aux États-Unis ont été infectées par le CMV à l’âge de 6 ans, et une grande population abrite donc un virus latent, ce qui les rend « à risque » de réactivation.

Pendant les maladies graves — et plus précisément la septicémie – le CMV est réactivé chez330% de ces personnes infectées de manière latente, une découverte qui a maintenant été reproduite indépendamment par 4 groupes différents. La base moléculaire de ce stimulus septique a été évaluée en combinant des modèles animaux de septicémie et de réactivation du CMV et montre que la septicémie et sa cascade inflammatoire peuvent déclencher la réactivation du CMV. Dans ce numéro de la Revue, von Müller et al. sont allés au-delà de la simple documentation épidémiologique de l’activité virale et ont commencé à évaluer les événements immunologiques importants qui pourraient contribuer ou résulter de ces épisodes de réactivation. La réactivation dans cette population a déjà été présumée être une conséquence de la gravité du compromis immunitaire sous-jacent de la maladie septique, de la charge virale intrinsèque et peut-être de la gravité du stimulus de réactivation. Les patients gravement malades atteints de septicémie sont connus pour être immunodéprimés par leur maladie, et bien qu’il ne s’agisse pas d’une altération délibérée du système immunitaire, comme on le voit chez les personnes immunodéprimées, il a été présumé que cette immunodéprimation les prédispose à la réactivation du CMV.

Les données de ce numéro suggèrent que l’immunocompromise sous la forme d’un dysfonctionnement des cellules NK pourrait préparer le terrain pour une réactivation virale. L’activité des cellules NK est essentielle au contrôle viral après une infection aiguë ainsi qu’au contrôle de la réactivation. Tous les patients atteints de septicémie ont démontré une suppression des réponses des cellules NK et, de plus, l’interleukine-2 n’a pas pu restaurer la fonction des cellules NK chez ces patients. Malheureusement, ce n’était pas aussi simple que cela. Bien que tous les patients présentaient un dysfonctionnement des cellules NK, seulement330% avaient un virus réactivé.

Les raisons pour lesquelles tous les patients n’avaient pas de virus réactivé pourraient provenir d’autres contributeurs à la réactivation susmentionnés, à savoir la charge virale sous-jacente ou la force du stimulus. En utilisant des modèles animaux, mes collègues et moi-même ainsi que d’autres chercheurs avons noté que la charge virale sous-jacente est directement proportionnelle à la capacité de réactiver le virus à partir de la latence avec un stimulus septique (C.H.C., données non publiées, et). De plus, l’emplacement du stimulus de réactivation (par exemple, le péritoine par rapport à la circulation sanguine) influence la capacité à réactiver le virus. Aucun de ces paramètres n’a été pris en compte dans von Müller et al.dans le présent rapport ou dans d’autres données publiées, mais sans aucun doute ces facteurs contribuent à la propension à la réactivation du virus chez un individu. Ainsi, la possibilité que le dysfonctionnement des cellules NK prédispose à la réactivation du CMV existe, mais nécessitera une étude plus approfondie.

Bien que ces patients de l’étude présentaient un défaut démontrable de l’immunité innée, contrairement à la plupart des patients immunodéprimés cliniquement, ils semblaient maintenir la fonction des lymphocytes T. Les données suggèrent que la plupart des patients présentant une réactivation du CMV ont maintenu la réactivité des lymphocytes T au CMV et à l’entérotoxine B staphylococcique (SEB). Bien que leurs réponses des lymphocytes T au SEB puissent être une représentation limitée de ce qui se produit plus globalement dans le système immunitaire de l’hôte, le fait que les réponses fonctionnelles des lymphocytes T à de multiples antigènes soient intactes suggère que l’altération des lymphocytes T n’est pas nécessaire pour que la réactivation se produise. C’est un écart significatif par rapport à la pensée actuelle. La plupart des données actuelles suggèrent que les cellules T jouent un rôle majeur dans le maintien de la latence. Le fait que la plupart de leurs patients atteints de septicémie étaient capables et réussissaient à monter les réponses des lymphocytes T au CMV explique pourquoi les infections virales ont été contrôlées chez ces patients, mais justifie une réévaluation de l’importance des lymphocytes NK et T dans le maintien de la latence.

Parce que ces épisodes de réactivation sont « contrôlés » par le système immunitaire, on pourrait affirmer qu’ils n’ont aucune conséquence clinique. En effet, du mieux que l’on puisse dire, les patients en réactivation ne semblent pas mourir d’une maladie fulminante du CMV. Néanmoins, les études cliniques publiées à ce jour ont démontré une morbidité étonnamment constante chez ces patients. Les patients gravement malades non immunodéprimés présentant une réactivation du CMV nécessitent une durée accrue de ventilation mécanique, une hospitalisation prolongée et peuvent avoir aggravé leur survie. Malgré ces preuves circonstancielles, les données causales définitives démontrant la réactivation du CMV en tant qu’agent pathogène ou spectateur innocent font défaut. Ainsi, bien que le CMV soit un agent pathogène bien accepté chez les patients immunodéprimés, le scepticisme demeure quant au fait que le CMV soit un agent pathogène chez les patients gravement malades non immunodéprimés.

Il existe cependant des données à l’appui de l’argument de la pathogénicité. Un réservoir de CMV latent est les poumons, et c’est un site cohérent de réactivation. Des travaux récents sur des animaux ont suggéré que la réactivation du CMV pulmonaire induite par une septicémie provoque une réponse inflammatoire exagérée — c’est-à-dire à la fois plus forte au début et plus prolongée que les réponses inflammatoires observées chez les souris non infectées. Cette réponse inflammatoire est suffisamment importante pour provoquer une fibrose pulmonaire chez les souris réactivées. Les données présentées dans ce numéro de la revue pourraient aider à expliquer cette réponse immunitaire exagérée. Dans le cadre de la fonction des lymphocytes T intacts, la réactivation du CMV pourrait en fait être plus dommageable que chez les personnes atteintes d’une déficience des lymphocytes T. L’induction d’une réponse inflammatoire antivirale importante pourrait entraîner une lésion pulmonaire, ce qui pourrait expliquer les durées prolongées d’insuffisance respiratoire observées chez les patients atteints de septicémie qui subissent une réactivation.

Cela nous laisse avec un dilemme: que faire avec ces patients? Il existe peu de données qui soutiennent le traitement de l’infection / réactivation chez les patients non immunodéprimés, et des données anecdotiques suggèrent qu’une fois la réactivation établie, le traitement est inefficace pour réduire la morbidité. En outre, les données présentées dans le présent numéro de la Revue par von Müller et al. suggérer que la plupart des épisodes de réactivation sont contrôlés et se résolvent sans traitement. Comme mentionné précédemment, les données animales actuelles suggèrent que la survenue d’une réactivation — et, plus important encore, les réponses immunitaires à ces événements de réactivation — sont ce qui peut causer des blessures. Heureusement, la prophylaxie antivirale semble prévenir à la fois la réactivation et les lésions pulmonaires qui en découlent. Les données cliniques à l’appui des greffés suggèrent également que les stratégies de prophylaxie sont les plus efficaces pour réduire les morbidités associées à l’infection ou à la réactivation du CMV. Ainsi, les preuves suggérant une pathogénicité ne doivent plus être ignorées et, prises ensemble, suggèrent que la thérapie la plus efficace sera la prophylaxie chez les personnes à risque.

Les études de prophylaxie de la réactivation du CMV chez les patients non transplant devront être effectuées délibérément et avec une certaine prudence pour au moins 2 raisons. Premièrement, les patients atteints de septicémie sont parmi nos plus malades et les médicaments antiviraux actuellement disponibles efficaces contre le CMV ne sont pas inoffensifs. Deuxièmement, cette question de l’efficacité doit être abordée et, espérons-le, répond scientifiquement. Les populations « à risque » devront être soigneusement définies et, à ce stade, devraient inclure les patients atteints de septicémie et d’infection latente. Les stratégies de traitement les plus sûres et les plus efficaces doivent être définies à l’aide de modèles animaux de septicémie et de réactivation du CMV. De plus, les études devront surveiller la charge virale, déterminer si les patients présentant une antigénémie de faible niveau nécessitent un traitement et aider à définir la réponse au traitement. À ce stade, si la thérapie antivirale devient simplement la norme de soins sans preuves scientifiques appropriées, nous serons confrontés au même dilemme que les cliniciens en transplantation traitant l’infection au CMV. Il a fallu près de 2 décennies pour confirmer l’efficacité de la prophylaxie du CMV, car des essais de prophylaxie correctement contrôlés n’ont pas été effectués dès le début.

Étant donné que la surveillance de la charge virale jouera un rôle central dans l’évaluation de la réponse au traitement dans un essai de prophylaxie, un dernier point sur la surveillance devrait être fait. Les travaux de von Müller et al. ce numéro soutient les observations antérieures selon lesquelles l’antigénémie ou la dnémie du CMV pourraient ne pas être les méthodes les plus sensibles pour détecter les épisodes de réactivation du CMV. Dans leur étude, von Müller et al. avoir défini 3 populations distinctes de patients atteints de septicémie et de CMV latent à risque de réactivation. Un groupe avait un pp65 indétectable et aucun changement dans les lymphocytes T réactifs au CMV, qui représentent probablement ceux sans réactivation du CMV. Un deuxième groupe avait une réactivation entraînant une antigénémie pp65 détectable, qui était alors vraisemblablement limitée par les réponses des lymphocytes T. Le dernier groupe était négatif pour l’antigénémie pp65 mais a développé des réponses de lymphocytes T spécifiques au CMV. Ce groupe représente probablement des patients dont la réactivation a échappé à la détection en raison de la sensibilité de l’antigénémie pp65 ou des réponses des lymphocytes T contrôlées avant qu’une antigénémie détectable ne se produise. Il a été précédemment observé que la vigueur avec laquelle le système immunitaire répond au CMV est généralement inversement liée à la charge virale détectée. Les études futures sur la réactivation du CMV devraient donc inclure la mesure de l’expansion des lymphocytes T spécifiques au CMV telle que décrite par les auteurs ou d’autres méthodes similaires utilisant des tétramères spécifiques au CMV pour mesurer les réponses des lymphocytes T.

Il est intrigant que le CMV, un agent pathogène bien connu chez les patients immunodéprimés, se réactive chez un sous-ensemble de patients gravement malades, qui semblent faire pire que ceux qui n’ont pas de réactivation. Est-ce une coïncidence? Probablement pas. Le moment est venu de reconnaître « l’éléphant dans notre salon », mais il faut y remédier par des essais soigneusement conçus avec une prophylaxie antivirale chez les patients à risque de réactivation.