Quelles sont les preuves à l’appui de la clonidine comme analgésique adjuvant?

Juillet / Août 2019 Demandez à l’expert – La clonidine peut être bénéfique pour la douleur neuropathique, mais des recherches supplémentaires sur les mécanismes d’action font défaut.

Indications actuelles de la clonidine

La clonidine est un agoniste partiel avec sélectivité alpha-2a / alpha-1. Il a été largement étudié en anesthésie et en thérapie de la douleur chez les animaux et les humains. La clonidine améliore les effets analgésiques des opioïdes et des anesthésiques locaux. L’utilisation de la clonidine pour le traitement de la douleur peut entraîner des effets indésirables, notamment une hypotension et une sédation.1 La clonidine est disponible sous la forme des produits approuvés par la FDA suivants: comprimé oral, comprimé à libération prolongée, dispositif transdermique et solution épidurale. La clonidine est également souvent composée dans une formulation topique. Pour la douleur cancéreuse, la posologie recommandée est de 30 mcg / h en perfusion épidurale continue, titrée en fonction de la réponse clinique.2 Pour la douleur neuropathique, la clonidine transdermique a été titrée de 0,1 mg / jour à 0,3 mg / jour ou appliquée sous forme de gel à 0,1% trois fois par jour.3

Utilisation pour la douleur liée au cancer

L’injection épidurale de clonidine est approuvée par la FDA pour le traitement d’appoint de la douleur liée au cancer. Il est indiqué en association avec des opioïdes pour les patients atteints de cancer souffrant d’une douleur intense qui n’est pas contrôlée uniquement par les opioïdes. Dans un essai contrôlé randomisé (n = 85), la clonidine épidurale a réussi à réduire la douleur chez 45% des patients, contre 21% des patients du groupe placebo. Le seul sous-groupe de cette étude qui a rapporté un effet analgésique significatif était le groupe de patients souffrant de douleur neuropathique.4 Il existe également une indication non indiquée sur l’étiquette du dispositif transdermique à la clonidine pour le traitement de la douleur chronique; le dispositif est considéré comme le plus efficace pour gérer la douleur décrite comme aiguë et lancinante.5

Les lignes directrices 2016 du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour la douleur cancéreuse chez l’adulte énumèrent les perfusions épidurales ou intrathécales de clonidine comme procédure interventionnelle couramment utilisée. Ce traitement peut être indiqué chez les patients qui ont une forte possibilité de soulagement de la douleur due à un bloc nerveux ou qui ne parviennent pas à obtenir une analgésie adéquate par d’autres médicaments ou qui présentent des effets indésirables intolérables.6

Utilisation pour la neuropathie diabétique périphérique

Un examen Cochrane de l’utilisation de la clonidine topique chez les patients atteints de neuropathie diabétique périphérique (PDN) a évalué deux études. (Aucune étude n’a été trouvée sur la clonidine topique pour d’autres conditions douloureuses et les deux essais ont noté un risque modéré à élevé de biais.) La clonidine topique par rapport au placebo a donné des résultats significativement meilleurs pour une réduction d’au moins 30% de l’intensité de la douleur (rapport de risque: 1,35, intervalle de confiance à 95%: 1,03 à 1,77), mais pas mieux pour une réduction d’au moins 50% de l’intensité de la douleur. Le nombre nécessaire pour traiter était de 8,33, ce qui est plus élevé que les autres traitements pour le PDN. Il n’y avait aucune différence dans les événements indésirables entre les groupes. Les examinateurs ont conclu que la clonidine topique ne devrait pas être utilisée comme traitement de première intention pour le PDN, mais peut être envisagée lorsque d’autres options de traitement ont échoué ou sont contre-indiquées.7

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action de la clonidine dans le traitement de la douleur n’est pas complètement compris. En perfusion épidurale, la clonidine produit un effet analgésique dose-dépendant en empêchant la transmission du signal de douleur au cerveau. On pense que la clonidine produit une analgésie au niveau des récepteurs adrénergiques alpha-2 de la moelle épinière, limitant l’analgésie aux régions du corps innervées par les segments spinaux.4 Deux mécanismes proposés pour les effets analgésiques produits par la clonidine comprennent la réduction de la libération de glutamate et de neuropeptides excitateurs des terminaux afférents centraux, ainsi que l’hyperpolarisation des neurones de la corne dorsale.

Une étude a évalué les effets de la clonidine sur les récepteurs de l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA) dans la douleur neuropathique chez le rat. L’étude a révélé une association de clonidine provoquant une phosphorylation supprimée du récepteur NMDA NR1 dans la corne dorsale spinale. Bien que le mécanisme exact n’ait pas été découvert, les résultats pourraient être dus à l’activation des récepteurs alpha-2 inhibant l’AMPc, ce qui conduit à une réduction de l’activité de la protéine kinase A (PKA). En raison de la dépendance de l’activité du PKA au courant NMDA, une réduction du PKA peut avoir entraîné une réduction du courant NMDA. Les résultats de l’étude ont montré une diminution de l’hyperalgésie thermique et de l’allodynie mécanique chez des rats neuropathiques traités par de la clonidine intrathécale.8

Plusieurs autres mécanismes de la clonidine ont été proposés. Les agonistes alpha-2 peuvent produire une analgésie en inhibant la libération de noradrénaline par les récepteurs alpha-2 pré-fonctionnels, ce qui déclenche un effet sympatholytique.9 agonistes alpha-2 peuvent produire un effet analgésique en activant les adrénocepteurs alpha-2 dans le locus coeruleus. Le soulagement de la douleur peut être causé par l’inhibition des canaux Na +. Plus précisément, la clonidine a inhibé NaV1.7, une isoforme de canal Na+ sensible à la tétrodotoxine, dans des cellules de chromaffine surrénalienne bovine en culture. Un effet inhibiteur additif sur NaV1.7 a été produit lorsqu’il est combiné avec de la lidocaïne.10

Conclusion

En résumé, la clonidine est approuvée par la FDA pour le traitement d’appoint de la douleur cancéreuse et peut être bénéfique pour la douleur neuropathique, mais les preuves de son utilisation en dehors des injections épidurales pour la douleur cancéreuse font défaut. Le mécanisme d’action des effets analgésiques de la clonidine reste à comprendre avec plusieurs possibilités décrites mais non confirmées.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. Alpha2-agonistes comme agents analgésiques. Med Res Rev. 2009; 29(2): 339-368.
2. NIH. Bibliothèque nationale de médecine. Disponible au : https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Consulté le 20 novembre 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Clonidine pour la prise en charge de la douleur chronique: Un bref examen des preuves actuelles. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. Injection de Duraclon (chlorhydrate de clonidine). Lac Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; mai 2010.
5. Clonidine. Dans: IBM Micromedex DRUGDEX (version électronique). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, États-Unis. Disponible à : www.micromedexsolutions.com . Consulté le 6 novembre 2018.
6. Réseau national complet sur le cancer. Directives sur la douleur cancéreuse chez l’adulte (Version 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Clonidine topique pour la douleur neuropathique. Système de base de données Cochrane Rév. 201531; 8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY, et al. La clonidine intrathécale supprime la phosphorylation de la sous-unité NR1 du récepteur N-méthyl-D-aspartate dans les neurones de la corne dorsale spinale de rats souffrant de douleur neuropathique. Analgésique anesthésique. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Analgésie multimodale, Concepts actuels et considérations sur la douleur aiguë. Céphalée de douleur Curr Rep. 2017; 21 (1): 3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. La dexmédétomidine et la clonidine inhibent la fonction du Na(v) 1,7 indépendamment de l’alpha (2)-adrénocepteur dans les cellules chromaffines surrénales. J Anesthésiant. 2011;25(4):549-557.