Prophylaxie du CMV – à faire ou à ne pas faire, c’est la question

Introduction

Le cytomégalovirus (CMV) est le principal microbe nuisant à la transplantation. Le syndrome du CMV a été reconnu dès les premiers jours de la transplantation rénale. Dans l’ère pré-ganciclovir (GCV), le seul traitement était la réduction de l’immunosuppression.

En transplantation, la prévention d’une infection est aussi importante, sinon plus, que le traitement d’une infection; d’où la prophylaxie. La prophylaxie du triméthorprim-sulfaméthoxazole (TMP-SMX) a réduit la fréquence de la pneumonie à Pneumocystis (PCP). Chez les receveurs de greffe, le CMV a des effets directs (par exemple, la colite) et indirects. Ces derniers incluent le rejet de greffe et la susceptibilité à une infection bactérienne ou fongique, entre autres.

Il ne devrait donc pas y avoir de doute quant à l’importance de la prophylaxie du CMV dans la transplantation. S’il existe un agent efficace, sûr, facile à administrer et pas trop cher, il devrait être administré à chaque receveur de greffe.

Le rôle de la prophylaxie est remis en question en raison d’une alternative intéressante : la thérapie préventive (PRE). Le traitement implique l’administration d’un agent antimicrobien à une population connue pour être à risque de maladie active ou grave par un marqueur épidémiologique ou de laboratoire. Par conséquent, l’agent anti-CMV n’a pas besoin d’être administré à tous les receveurs de transplantation, mais pourrait être administré de manière sélective à des sous-populations à risque; cela permet potentiellement d’économiser des coûts et de réduire la toxicité. S’il est démontré qu’il est sûr dans la pratique, cela remettra sérieusement en question le rôle de la prophylaxie.

En effet, cela a été le cas. La prophylaxie et la PRÉ-réduction de l’incidence de la maladie à CMV chez les receveurs de transplantation. Nous devons maintenant choisir entre eux.

Prophylaxie

Les premières études sur la prophylaxie consistaient en une immunisation passive avec des immunoglobulines CMV (Ig). L’Ig du CMV a réduit le risque de maladie du CMV chez les receveurs de greffe, mais a eu tendance à ne pas protéger les patients D + R les plus sensibles. Le CMV Ig est cher.

La prophylaxie avec les antiviraux acyclovir (ACV), ganciclovir (GCV) et leurs pro-médicaments, le valacyclovir (VAC) et le valganciclovir (VGC), protège également contre la maladie du CMV. Tout au long des années 1990, des données ont émergé qui ont donné aux médecins de transplantation des options évolutives pour la prophylaxie du CMV.

Dans un essai clinique randomisé contrôlé par placebo (ECR) chez des greffés rénaux, le VCA a réduit le taux de CMV symptomatique. Chez les receveurs de greffe de moelle osseuse allogénique (BMT), le VCA I.v. était supérieur au placebo pour réduire le risque d’infection et de maladie à CMV. Cependant, en comparaison avec le VCC, la prophylaxie du VCA avait tendance à être inférieure.

La formulation orale de GCV, dans un ECR pour la prophylaxie contre l’infection à CMV, s’est avérée supérieure au placebo, le bénéfice s’étendant au sous−groupe D+R.

Bien que le VCA ait été éclipsé par le VCC pendant une grande partie des années 1990, son pro-médicament, le VCA, protégeait les receveurs rénaux séronégatifs de la maladie du CMV. Le bras ACC présentait une incidence plus faible de rejet aigu. Les critiques de cette étude ont mis en évidence des problèmes tels que le taux élevé de maladie à CMV dans le groupe placebo.

Le VGC pro-médicament s’est également avéré sûr et efficace chez les receveurs de transplantation.

La prophylaxie fonctionne donc et plusieurs agents sont disponibles. Mais la prophylaxie semble impliquer l’universalité ; elle n’est pas discriminatoire. Chaque receveur de greffe reçoit une prophylaxie PCP. Cependant, les receveurs de transplantation diffèrent dans leur risque de maladie du CMV. La prophylaxie universelle pourrait donc être excessive, d’autant plus que le GCV et le VGC ne sont pas sans toxicité, donc PRÉ.

Thérapie préventive

Schmidt et al. les receveurs de greffe de moelle osseuse (BMT) ont été soumis à un lavage broncho-alvéolaire (BAL) le jour 35 et le liquide BAL a été testé par des cultures de flacons en coquille (SVC) pour le CMV. Les patients qui étaient positifs au CMV ont été randomisés en GCV ou en placebo. Le taux de pneumonie à CMV dans le groupe CMV négatif (pas de prophylaxie) était de 12%; le taux dans le groupe CMV positif randomisé en placebo était de 70% et le taux dans le groupe CMV positif randomisé en GCV était de 25%. Aucun patient qui a suivi le cours complet de GCV n’a développé de pneumonie à CMV.

Dans un éditorial d’accompagnement, Rubin a inventé l’expression PRÉ. Rubin et ses collègues ont développé cette stratégie sur une autre voie: en définissant le risque de maladie à CMV avec un marqueur épidémiologique (plutôt qu’un marqueur de laboratoire), ils ont élégamment démontré les avantages du PRE. Dans leur établissement, 121 receveurs de transplantation positifs en anticorps recevant un anticorps anti-lymphocytaire ont été randomisés en V.i. GCV ou en placebo. La réduction de la maladie à CMV dans le bras GCV était statistiquement significative.

Le PRE n’aurait pas pu décoller sans les progrès du diagnostic du CMV. Le test d’antigénémie pp65 et l’application généralisée de la méthodologie de PCR ont fourni aux cliniciens les moyens de surveiller l’activité du CMV. Les études ont montré que ces dosages étaient sensibles et spécifiques, avec de bonnes valeurs prédictives négatives, qui avaient tendance à être positives avant les symptômes.

Les médecins souscrivant au PRE pouvaient retarder l’administration de GCV à tous les receveurs de greffe jusqu’à ce qu’il y ait une antigénémie ou une dnémie de pp65. Cette stratégie s’est avérée efficace pour réduire les taux d’infection et de maladie à CMV, même chez les patients atteints de D+ R.

Problèmes de prophylaxie

Deux problèmes ont été identifiés comme étant liés à la prophylaxie : la maladie retardée du CMV et la résistance au GCV.

Shibolet et al. a constaté que certains receveurs de greffe développaient une maladie du CMV plus de 2 ans après la transplantation; la survenue d’une maladie tardive du CMV n’était pas corrélée à une utilisation précoce de la prophylaxie antivirale ou à des épisodes de rejet. Dans un essai qui employait 100 jours de prophylaxie VGC, 18% avaient développé une maladie à CMV au bout de 12 mois.

La nature non discriminatoire de la prophylaxie viole un principe fondamental des maladies infectieuses, car un antibiotique est administré pendant des périodes prolongées à tous les patients, quelle que soit leur sensibilité à l’infection par le CMV. La conséquence est la résistance au VCC. Dans une unité qui avait pris en charge 240 receveurs de transplantation d’organes avec une prophylaxie du VCG pendant 100 jours, Limaye et al. a noté que 17 ont développé la maladie du CMV au-delà de 101 jours après la transplantation; cinq d’entre eux avaient un virus résistant au GCV. La VGC, grâce à une meilleure biodisponibilité, peut ne pas être associée à des problèmes similaires, comme suggéré récemment.

Problèmes avec le PRE

Une faiblesse du PRE est que l’antigène ou l’ADN pp65 peut être détecté juste avant, en même temps que ou après les manifestations de la maladie. La possibilité de préempter est perdue; il faut utiliser des doses de traitement de GCV.

Paya et coll. suivi des greffés hépatiques avec PCR hebdomadaire et SVC. Lorsque l’ADN du CMV a été détecté, le patient a été randomisé en GCV ou en placebo. L’étude a tenté d’évaluer l’utilité de p.o. GCV en pré. La probabilité cumulative de maladie à CMV était nulle dans le bras GCV, 5% dans le bras placebo. Cependant, chez 23% des patients atteints de D + R, la positivité de la PCR a été détectée de manière si proche temporellement par rapport à l’apparition de l’infection à CMV que l’utilisation de p.o. GCV a été exclue.

Bien que l’antigénémie pp65 et la dnémie CMV précèdent généralement la maladie, ce n’est pas universellement le cas. Une explication à cela est l’intervalle entre la collecte de l’échantillon de sang et le résultat — cela peut être lié à la (absence de) fréquence des prélèvements sanguins ou à la (absence de) fréquence des tests de PCR. L’explication biologique pourrait être la rapidité de la réplication virale chez les patients R. Chez les patients immunodéprimés, le temps de doublement du CMV est d’environ un jour.

Prophylaxie vs PRÉ

La prophylaxie et le PRÉ ont été comparés dans un ECR par Singh et al. . Les greffés du foie ont été randomisés en deux groupes. Un groupe a reçu le VCA p.o. L’autre a reçu i.v. GCV si les cultures de surveillance ont donné du CMV. Le bras ACV avait plus de maladie du CMV. On se demande si cette étude a montré la faiblesse du VCA plutôt que de la stratégie prophylactique. Néanmoins, ces enquêteurs ont fourni des données de suivi impressionnantes suggérant la supériorité du PRE: lors de l’utilisation de la VGC dans une approche préventive, la maladie à CMV à apparition tardive n’a pas été observée. En effet, aucune maladie à CMV n’a été enregistrée après 189 années-personnes de suivi. Cependant, une méta-analyse a suggéré que la prophylaxie réduisait le taux d’effets indirects de la maladie à CMV, tels que les infections bactériennes.

PRÉ—biologiquement supérieur?

Chez les receveurs de BMT, la récupération des cellules CD8+ est importante pour prévenir la maladie du CMV. Les receveurs de BMT qui ont reçu une prophylaxie du VCG n’ont pas réussi à récupérer les réponses des lymphocytes T spécifiques au CMV CD8+ et CD4+. L’espace ne permet pas une discussion détaillée de l’immunologie du CMV, mais chez les personnes traitées par le VCG, tous les antigènes viraux peuvent ne pas être disponibles pour activer les réponses des lymphocytes T. Il pourrait sembler que permettre une réplication virale de bas grade, de sorte que le répertoire complet des antigènes viraux soit exprimé, aide à la récupération immunitaire. Mais les données sur les receveurs de BMT peuvent ne pas être applicables aux receveurs de transplantation d’organes solides.

La maladie tardive du CMV peut également être liée au besoin continu d’immunosuppression. Les inhibiteurs de la calcineurine ont été décrits comme une PCR in vivo. La ciclosporine ne réactive pas en elle-même le virus latent, tandis que les anticorps anti-lymphocytes le font. Cependant, une fois que le virus se répliquant activement est présent, la ciclosporine, le tacrolimus et la rapamycine peuvent favoriser la réplication virale. Une combinaison de ces théories suggère que suivre de près le patient à la recherche de preuves d’activité virale et supprimer le virus lorsque l’activité est détectée pourrait aider à la reconstitution immunitaire, tout en prenant soin des effets de PCR in vivo des inhibiteurs de la calcineurine.

Coût

Kusne et al. a montré que le PRÉ était rentable par rapport à la prophylaxie. Singhal et coll. a étudié une approche de « prophylaxie ciblée » contre la prophylaxie et a constaté que la première coûtait £ 1587 de moins par année de vie. Ils ont recommandé aux unités de transplantation hépatique d’adopter une stratégie ciblée. Étant donné que leur branche « prophylaxie ciblée » n’incluait pas le coût de la surveillance de l’antigénémie ou de la dnémie pp65, ce n’est pas tout à fait PRÉ comme cela est couramment pratiqué. Cependant, leur article suggère que les approches ciblées permettent d’économiser de l’argent.

Conclusion

La technologie offre des choix qui peuvent être déconcertants. Jusqu’à ce que les arguments pour ou contre chaque stratégie puissent être présentés de manière convaincante grâce à un ECR suffisamment alimenté (et les points finaux devraient inclure les effets directs et indirects du CMV), nous, cliniciens, devrons trouver une voie médiane qui englobe des éléments des deux stratégies. Les patients présentant le risque le plus élevé de maladie à CMV — D + R − ou les receveurs d’anticorps anti-lymphocye — peuvent avoir besoin d’une prophylaxie, tandis que les autres patients peuvent être suivis par le mode préventif.

Déclaration de conflits d’intérêts. Aucun déclaré.