INTRODUCTION
Les humains utilisent des agents hypnotiques-sédatifs depuis de nombreux siècles. Les barbituriques sont apparus dans les années 1930 et la première benzodiazépine (chlordiazépoxyde) a été commercialisée au début des années 1960. Les benzodiazépines sont parmi les médicaments psychotropes les plus couramment prescrits dans le monde et la prévalence de l’utilisation à long terme dans la population générale est de2 2% à 7%. Le problème de l’utilisation des benzodiazépines est lié à l’utilisation de doses élevées et associé à l’utilisation des médicaments a été l’abus, la dépendance et les séquelles de sevrage.1,2 Le clonazépam observé avec d’autres benzodiazépines a des propriétés hypnotiques, sédatives, anxiolytiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes et amnésiques. Il est rapidement et complètement absorbé après administration orale et largement métabolisé dans le foie, principalement par les isoenzymes 3A4 du cytochrome P450 (CYP), en son métabolite principal, le 7-aminoclonazépam, qui a une faible activité anticonvulsivante et est excrété principalement dans l’urine.3 Le CYP3A4 est connu pour être impliqué dans le métabolisme d’une grande variété de xénobiotiques et a un grand potentiel d’interactions médicamenteuses. Cette enzyme présente également un polymorphisme génétique.4 Les paramètres pharmacocinétiques du clonazépam sont présentés dans le tableau Tableau11.5-7 Les problèmes potentiels associés à une mauvaise utilisation ou à un abus de clonazépam comprennent la dépendance physique et psychologique, les pensées ou actions suicidaires, l’aggravation de la dépression, les troubles du sommeil et l’agression.8 Une dépression du système nerveux central et rarement une dépression cardiorespiratoire caractérisent les surdoses orales de benzodiazépines. Un coma cyclique chez un garçon de 4 ans suivi d’une ingestion de clonazépam a été rapporté avec un taux plasmatique de 69 ng / mL sur un prélèvement sanguin peu après l’admission. Le taux chez le patient de 17 kg serait équivalent à 14 à 32 mg chez un adulte. Cela signifie qu’un surdosage aigu de clonazépam de 14 à 32 mg pris par voie orale a produit une concentration plasmatique de 69 ng / mL.9 À des concentrations plasmatiques de clonazépam > 100 ng / mL, en plus des doses thérapeutiques, des symptômes toxiques tels que somnolence et ataxie peuvent survenir.10 Un tableau des concentrations toxicologiques des médicaments compilé par Regenthal et al11 indique que 1 000 ng / mL de clonazépam est une concentration létale comateuse. Un rapport de cas d’une interaction médicamenteuse mortelle causée par l’ingestion d’oxycodone et de clonazépam a été rapporté par Burrows et al.12 L’analyse quantitative du plasma fémoral a révélé une concentration de clonazépam de 1410 ng/mL. La concentration rapportée reflétait la concentration présente au moment du décès et n’était pas faussement élevée en raison de la redistribution post-mortem, car un spécimen fémoral a été utilisé pour l’analyse.12 Certaines études publiées ont rapporté l’utilisation du clonazépam dans le sevrage des benzodiazépines; cependant, des observations récentes suggèrent l’existence d’un abus de clonazépam.13 Un rapport de cas de dépendance au clonazépam au mégadose a été rapporté par Mowla et al.14 Une femme de 24 ans utilisait ∼180 mg/jour de clonazépam en 3 doses fractionnées sans aucun problème médical. Le patient a pu tolérer une dose aussi élevée de clonazépam sans altération évidente de la fonction psychomotrice, de la parole, de l’orientation et de la conscience. Elle n’a connu une tension et une insomnie incontrôlables qu’après avoir réduit le clonazépam. Cependant, les concentrations sériques de clonazépam n’ont pas été indiquées.14 Étant donné que la tolérance au clonazépam se développe chez de nombreux patients, il a été difficile d’identifier une corrélation claire entre les taux sériques de clonazépam et l’efficacité ou la toxicité. Chez les patients épileptiques traités par des doses thérapeutiques de clonazépam, des concentrations sériques de l’ordre de 20 à 70 ng / mL ont été rapportées et des concentrations de médicaments supérieures à la plage de référence recommandée qui amène le laboratoire à communiquer immédiatement au médecin prescripteur (c.-à-d. le niveau d’alerte du laboratoire) sont de 80 ng / mL.15,16 La plage thérapeutique de référence / concentration médicamenteuse recommandée de clonazépam utilisé comme anxiolytiques / hypnotiques est de 4 à 80 ng / mL (le « niveau d’alerte de laboratoire » est de 100 ng/mL).16 L’alprazolam est une triazolobenzodiazépine utilisée dans le traitement de l’anxiété, de la dépression et des attaques de panique. Il est sujet à des abus et les agresseurs sont plus susceptibles d’être des hommes et souvent des adolescents.17 Le médicament est la benzodiazépine intermédiaire à courte durée d’action avec une demi-vie d’élimination comprise entre 9 et 16 h. Il est métabolisé par le CYP3A4 / 5, produisant de l’alpha-hydroxy- et du 4-hydroxy-alprazolam en tant que principaux métabolites initiaux. Les deux ont une affinité intrinsèque des récepteurs des benzodiazépines inférieure à celle de l’alprazolam et apparaissent dans le plasma humain à < 10% des concentrations du médicament parent. Effets secondaires (somnolence, sédation, etc.) sont compatibles avec son action agoniste primaire des benzodiazépines et augmentent en fréquence avec des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre plus élevées. Comme pour les autres benzodiazépines, la tolérance aux effets dépresseurs centraux de l’alprazolam se développe et les effets secondaires diminuent également avec le temps avec une administration continue. En raison de sa demi-vie relativement courte, l’arrêt brutal du traitement par l’alprazolam peut être suivi de 1 ou plusieurs syndromes d’arrêt (récidive, rebond ou sevrage). Les effets dépresseurs du SNC sont devenus nettement plus répandus lorsque la concentration a augmenté > de 60 à 70 ng/mL. À une dose quotidienne donnée, la concentration plasmatique réelle à l’état d’équilibre varie considérablement d’un patient à l’autre. Ces différences sont attribuables à des variations de la clairance métabolique et peut-être également à une conformité incomplète avec le schéma posologique prescrit.18,19 Par exemple, les taux plasmatiques des patients prenant une dose quotidienne de 6 mg variaient de 40 à 107 ng / mL,20 et la large distribution des concentrations plasmatiques d’alprazolam à l’état d’équilibre parmi 94 patients recevant une dose quotidienne de 5 mg / jour a également été trouvée (plage = 0-181 ng / mL).19 Dans l’étude de Greenblatt et al.21, la dose quotidienne moyenne était de 5,7 ± 2,3 mg / jour (33% des patients recevaient des doses quotidiennes comprises entre 7 et 10 mg / jour) et la concentration plasmatique moyenne d’alprazolam était de 60 ± 40 ng / mL, avec une plage de 0 à 214 ng / mL.21 Actuellement, la plage thérapeutique de référence / concentration médicamenteuse recommandée d’alprazolam est de 5 à 50 ng/mL (le « niveau d’alerte de laboratoire » est de 100 ng/mL). Chez les utilisateurs chroniques, les concentrations plasmatiques efficaces peuvent être nettement plus élevées que chez les non-utilisateurs.16 À ce jour, il n’existe aucun traitement spécifique ou internationalement reconnu pour la dépendance aux benzodiazépines. Bien que les types d’intervention diffèrent, l’objectif commun du traitement reste l’abstinence totale des médicaments. Cependant, la plupart des patients souffrant de dépendance à forte dose ne parviennent pas à atteindre une abstinence à long terme, et dans de tels cas, certains cliniciens utilisent un traitement de « substitution » aux benzodiazépines depuis des décennies.22,23 La surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) est la méthode spécifique de pharmacologie clinique pour la surveillance du traitement en utilisant la mesure des concentrations sériques des médicaments suivie d’une interprétation et d’une bonne coopération avec le clinicien. C’est un outil puissant qui permet d’adapter le traitement aux besoins spécifiques des patients individuels. La MDT peut aider en médecine personnalisée à surveiller l’observance, l’ajustement de la dose, la minimalisation des effets secondaires, la diminution de la mortalité et de la morbidité et la réduction du coût des soins de santé également dans le traitement des troubles psychiatriques. Le phénotypage et le génotypage peuvent augmenter la surveillance des médicaments thérapeutiques à un niveau plus élevé.24-26 Dans le rapport de cas, nous aimerions démontrer une utilisation de la TDM pendant la période de sevrage chez un patient présentant une dépendance sévère aux benzodiazépines.
TABLEAU 1
Pharmacocinétique du Clonazépam
