Lorsqu’il est mis en cause par un intrus, le système immunitaire génère une gamme déconcertante de sous-ensembles de lymphocytes T différents. Les cellules de sous-ensembles fonctionnellement distincts partagent en quelque sorte la spécificité d’un antigène identique. Un mécanisme pour générer cette diversité clonale est maintenant expliqué par John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (Université de Pennsylvanie, Philadelphie, Pennsylvanie) et ses collègues.
Les marqueurs de polarité et de destin (rouge et vert) se séparent lors de la première division des lymphocytes T stimulés.
REINER /AAAS
Les sous-ensembles, disent les chercheurs, proviennent de la première division asymétrique qu’une cellule T naïve fait après avoir été stimulée par l’antigène. La source de l’asymétrie est la synapse immunitaire — la connexion de la cellule T naïve à la cellule présentatrice d’antigène (APC) qui la stimule. Lorsque la cellule T se divise, la cellule T synapse-proximale devient une cellule effectrice responsable du combat immédiat, tandis que la cellule synapse-distale devient une cellule T mémoire.
Le modèle contraste avec deux théories principales qui ont été utilisées pour expliquer la génération de cellules T effectrices et mémoires. Certains chercheurs pensent que les premiers visiteurs des APC deviennent des effecteurs, tandis que les visiteurs tardifs des APC identiques deviennent des cellules de mémoire. D’autres immunologistes pensent que les cellules effectrices se développent d’abord et deviennent parfois des cellules mémoire plus tard dans la vie.
Ces modèles, dit Reiner, » ne sont pas économiques, non cohérents. Nous étions très insatisfaits des modèles. »
Il y avait aussi des indices que quelque chose d’autre se passait. La différenciation des cellules T était connue pour nécessiter une stimulation, une pause, puis plus de stimulation — un processus appelé « amorçage. »Peut-être, pensa Reiner, la pause est-elle survenue parce que les cellules stimulées ne devenaient pas elles-mêmes des sous-types différenciés de cellules T, mais devaient d’abord se diviser. Il a obtenu des preuves de cette théorie de la division obligatoire, mais ne savait pas exactement pourquoi la division était nécessaire.
L’autre indice était que la stimulation des cellules T n’a jamais produit une population propre d’un seul sous-ensemble de cellules T, quel que soit le cocktail de cytokines utilisé pour amadouer les cellules dans une seule direction. « En tant que champ, nous avons balayé cela sous le tapis, tout comme nous avons balayé le retard sous le tapis », explique Reiner. « Si vous stimulez une cellule T, elle semble avoir un destin complexe. »
La percée est survenue lorsque les chercheurs ont regardé de plus près — littéralement. « Le domaine de l’imagerie nous a vraiment donné l’épiphanie de la façon dont il pouvait être déterministe », explique Reiner. Lorsque les chercheurs ont observé les lymphocytes T errer autour des ganglions lymphatiques, ils ont vu que les lymphocytes T rebondissaient initialement sur et hors des APC. Mais après 8 à 10 heures, juste au moment où la cellule T s’engage dans la division cellulaire, elle s’est allongée et a établi un contact prolongé avec un APC. Il y avait des affirmations contradictoires quant à savoir si le contact a duré jusqu’à ce que les cellules T se divisent, mais cette distinction « n’a probablement pas beaucoup d’importance », explique Reiner. « Tant que la polarité est installée, elle peut persister à travers la division. »
« Le plus dur était d’essayer de le prouver », explique Reiner. « Cela a lamentablement fonctionné in vitro. »Après une année perdue, Reiner et ses collègues ont plutôt essayé un système in vivo. Ils ont marqué les lymphocytes T et les ont injectés à des souris immunisées. Après une pause pour permettre l’activation, les lymphocytes T qui ne s’étaient pas encore divisés ont pu être repérés en fonction de leur niveau de fluorescence complet (plutôt que divisé par deux).
Ces cellules avaient une foule de déterminants de polarité et de cellules effectrices d’un côté de la cellule, à côté de la synapse immunitaire, et d’autres déterminants de polarité et de cellules mémoire de l’autre côté. Ces localisations ont été maintenues grâce à la première mitose des lymphocytes T transférés. Le tri des cellules sur la base de ces marqueurs a révélé que les deux types de cellules résultants avaient des fonctions effectrices et de mémoire de bonne foi, respectivement.
En cordant dans la synapse, explique Reiner, une cellule mobile peut tirer parti des voies d’asymétrie couramment utilisées par les cellules stationnaires. Pour les chercheurs qui étudient les cellules immunitaires mobiles, « notre paradigme de signalisation était très procaryote — une cellule répond uniformément à un signal provenant de l’extérieur », explique Reiner. « Mais les lymphocytes doivent savoir diversifier une division. »
Une seule cellule T stimulée par l’antigène peut créer deux filles avec deux destins tant qu’elle ne se différencie pas avant la division cellulaire. Et ce n’est peut-être pas la fin de l’histoire. Certaines cellules T font des visites répétées aux APC. Chaque visite peut repolariser la cellule et conduire à une division qui double encore la diversité fonctionnelle de la lignée.
Reiner admet qu’une certaine diversité peut dépendre de la maturation plutôt que des voies d’asymétrie. Mais la logique de la voie de l’asymétrie est certainement attrayante. « Beaucoup de gens ont été époustouflés par cela », dit-il. Il est occupé à étudier combien de temps l’asymétrie persiste après la première division, mais apprécie également la découverte initiale. « Je ne peux pas imaginer le remplacer », dit-il. » Ça a été amusant. »