Discussion
Nos observations précédentes (Burn et Rand, 1958b, 1960) ont montré que la noradrénaline qui peut être extraite des tissus innervés par les fibres sympathiques semble jouer un rôle important dans l’action de la tyramine et dans l’effet de la stimulation sympathique. Les preuves ont été obtenues auprès d’animaux recevant de la réserpine et d’animaux normaux. Si l’animal était traité avec de la réserpine, la noradrénaline extractible disparaissait des vaisseaux, et la tyramine et la stimulation sympathique étaient alors sans effet. Si une perfusion intraveineuse de noradrénaline était administrée, la tyramine et la stimulation sympathique avaient une action accrue, de sorte que l’effet de la perfusion ne dépendait pas de la présence de réserpine. Nous avons supposé que l’infusion de noradrénaline remplissait partiellement la réserve de noradrénaline extractible ou que chez les animaux normaux, elle l’augmentait. Il s’agit cependant d’une supposition, car les tentatives visant à démontrer une augmentation de la noradrénaline extractible n’ont pas encore abouti (Euler, 1956b).
Maintenant, il a été démontré que l’acétylcholine et la nicotine en présence d’atropine exercent une variété d’actions qui ressemblent à celles de la stimulation des nerfs sympathiques. Comme ils perdent ces actions chez les animaux traités avec de la réserpine, ils peuvent agir en libérant la noradrénaline du magasin. Ces actions de l’acétylcholine et de la nicotine, qui sont périphériques, comprennent (a) la vasoconstriction des vaisseaux de l’oreille de lapin (Burn and Rand, 1958a), (b) l’accélération des oreillettes du cœur de lapin (Burn and Rand, 1958c), (c) l’action pilomotrice dans la queue du chat, (d) la contraction de la membrane nictitante de l’œil de chat (Burn, Leach, Rand et Thompson, 1959), et (e) l’inhibition de l’utérus isolé de la chienne vierge . De plus, de Burgh Daly et Scott (non publié) ont observé que l’acétylcholine injectée dans l’artère splénique provoquait une contraction de la rate. Nous avons constaté que l’injection intraveineuse d’acétylcholine chez le chat traité avec de la réserpine provoquait une dilatation de la rate. Il existe en outre d’autres actions dont il n’a pas encore été démontré l’absence chez l’animal traité par la réserpine. Ambache et Edwards (1951) ont observé que la nicotine en présence d’atropine provoquait une inhibition de l’iléon isolé du chaton.
Les actions de l’acétylcholine et de la nicotine ressemblent non seulement à celles des nerfs sympathiques, mais leur sont en quelque sorte liées, car les actions disparaissent après la dégénérescence des nerfs sympathiques. L’action constrictrice de la nicotine dans les vaisseaux perfusés de l’oreille de lapin, l’effet pilomoteur de la nicotine et de l’acétylcholine dans la queue du chat, la contraction par la nicotine de la membrane nictitante de l’œil du chat, la contraction de la rate par l’acétylcholine injectée intra-artériellement, sont toutes perdues après dégénérescence des nerfs sympathiques. Cela suggère que l’acétylcholine et la nicotine agissent en partie sur le mécanisme sympathique normal, et cela ajoute un soutien supplémentaire à la suggestion qu’elles libèrent de la noradrénaline du magasin près des terminaisons nerveuses, puisque le magasin disparaît lorsque les fibres sympathiques dégénèrent (Euler et Purkhold, 1951; Burn et Rand, 1959).
Si le magasin fait partie du mécanisme sympathique normal et si l’acétylcholine peut décharger la noradrénaline du magasin, la situation se clarifierait si les fibres sympathiques postganglionnaires envoyant des impulsions au magasin libéraient l’acétylcholine.
Les fibres cholinergiques dans les nerfs sympathiques ont été démontrées pour la première fois par v. Euler et Gaddum (1931) dans la langue du chien. Le cas classique d’innervation cholinergique est cependant celui des glandes sudoripares (Dale et Feldberg, 1935). Les fibres cholinergiques ont ensuite été mises en évidence dans l’innervation sympathique des vaisseaux postérieurs du chien (Bülbring et Burn, 1935) et dans l’innervation de la membrane nictitante (Bacq et Fredericq, 1935). Gaddum et Kwiatkowski (1939) ont observé que, dans les perfusions de l’oreille de lapin, la stimulation des grands nerfs auriculaires et auriculaires postérieurs libérait une substance dans l’effluent veineux qui provoquait la contraction de la sangsue. Cependant, ils ont conclu que la libération n’était pas liée aux fibres sympathiques, puisque le ganglion cervical supérieur avait été retiré deux semaines auparavant.
Récemment, Gillespie et Mackenna (1959) ont constaté que, si les lapins étaient traités avec de la réserpine, l’iléon isolé n’était plus inhibé par la stimulation des fibres sympathiques, mais était provoqué par une contraction. La contraction a été abolie par l’atropine, et Gillespie et Mackenna ont conclu que des fibres cholinergiques étaient présentes dans l’apport sympathique. Récemment encore, Huković (1959), travaillant dans ce département, a réalisé une préparation d’oreillettes de lapin avec des fibres sympathiques attachées. La stimulation des fibres dans la préparation d’un lapin normal a provoqué une accélération de la vitesse auriculaire, mais la stimulation dans une préparation d’un lapin traité à la réserpine a souvent provoqué une inhibition, qui a été augmentée par l’ésérine et abolie par l’atropine. Il a conclu que des fibres cholinergiques étaient présentes dans l’apport sympathique.
Dans le présent article, nous avons fait des observations similaires dans d’autres tissus. Ainsi, chez les chats traités à la réserpine, la tyramine perd complètement son action sur la membrane nictitante, mais pas la stimulation sympathique; elle provoque toujours une contraction. Cette contraction, cependant, nous avons constaté est abolie par l’atropine. Lorsqu’il a été aboli ou fortement réduit par l’atropine, il peut être à nouveau augmenté par une infusion de noradrénaline. Ceci suggère que les fibres actives dans la stimulation de la membrane nictitante chez l’animal traité à la réserpine sont cholinergiques. De même, des fibres cholinergiques peuvent être présentes dans le nerf splénique, car, dans certaines expériences sur des animaux traités à la réserpine, la stimulation de ces fibres a provoqué une dilatation de la rate, comme l’injection d’acétylcholine. Dans la membrane nictitante, les effets de l’acétylcholine libérée par les fibres cholinergiques et de la noradrénaline semblent être additifs. Dans la rate, les effets semblent opposés, de sorte que chez les animaux traités à la réserpine chez lesquels la stimulation du nerf splénique provoquait encore une contraction, la contraction était considérablement augmentée après l’administration d’atropine, probablement parce que l’action dilatatrice de l’acétylcholine était abolie. Des fibres cholinergiques semblent également présentes dans l’alimentation sympathique de l’utérus du chat vierge. Là encore, les effets de l’acétylcholine et ceux de la noradrénaline (ou adrénaline) semblaient s’opposer; l’acétylcholine provoque une contraction de l’utérus vierge, et la stimulation des nerfs hypogastriques chez le chat traité à la réserpine provoquait également une contraction, la contraction étant augmentée par l’ésérine et abolie par l’atropine. Ainsi, un apport nerveux sympathique normalement inhibiteur semble contenir des fibres cholinergiques. Koelle (1955) d’après des études histochimiques a constaté qu' »il y a probablement une certaine représentation des fibres cholinergiques typiques dans pratiquement tous les nerfs à prédominance adrénergique et sensorielle. »Il a ensuite demandé si les termes cholinergique et adrénergique pouvaient se référer aux types prédominants plutôt qu’aux types exclusifs d’agents transmetteurs des fibres nerveuses.
Trois observations concernant le mécanisme postganglionique peuvent maintenant être considérées ensemble. Premièrement, l’effet de la stimulation sympathique peut être augmenté en infusant de la noradrénaline dans le sang. Deuxièmement que l’acétylcholine (après atropine), par une action nicotinique exercée à la périphérie, peut reproduire des effets sympathiques, et qu’elle le fait en provoquant une libération de noradrénaline du magasin au niveau des terminaisons nerveuses puisqu’elle n’agit plus lorsque les fibres sympathiques ont dégénéré, ou chez l’animal traité à la réserpine. Troisièmement, les fibres cholinergiques semblent être présentes partout où elles sont recherchées dans les fibres sympathiques.
Ces observations suggèrent immédiatement une fonction des fibres cholinergiques présentes dans l’apport sympathique d’organes comme la rate. Les fibres cholinergiques sont probablement en effet adrénergiques, car l’acétylcholine qu’elles déchargent agira sur le stockage de noradrénaline et en libérera la noradrénaline. Cette idée sert à expliquer une observation précédemment faite par l’un d’entre nous (Burn, 1932) et illustrée dans J. Physiol. (vol. 75, p. 150). Il n’y a eu jusqu’à présent aucune explication à cela. Lorsque la chaîne sympathique lombaire a été stimulée lors de la perfusion de la patte arrière d’un chien, un stimulus de 3 secondes de durée a provoqué une chute de la résistance artérielle. Lorsque le même stimulus a été appliqué pendant 30 secondes. l’effet principal était une augmentation de la résistance artérielle. Il est apparu qu’en stimulant pendant 3 sec. les fibres vasodilatatrices étaient excitées, alors qu’en stimulant pendant 30 sec. les fibres vasoconstrictrices étaient excitées. On peut maintenant suggérer que la stimulation de 3 secondes a entraîné une libération d’acétylcholine et une chute de la résistance artérielle due à l’action directe de cette substance; la stimulation de 30 secondes a entraîné une libération plus prolongée d’acétylcholine, ce qui était suffisant pour libérer la noradrénaline du magasin. La conception habituelle des fibres adrénergiques est qu’il s’agit de fibres libérant directement la noradrénaline. Nous avons maintenant une deuxième conception, à savoir que les fibres libérant l’acétylcholine peuvent, ce faisant, évacuer la noradrénaline du magasin.
Les fibres cholinergiques peuvent être bloquées par des quantités excessives d’acétylcholine, comme Brücke (1935) l’a montré pour la première fois dans les muscles pilomoteurs de la queue du chat et comme nous l’avons vu dans les vaisseaux de l’oreille de lapin. L’action du bromure de choline 2,6-xylyléther et du bretylium peut être similaire. Ces substances bloquent complètement les impulsions sympathiques, mais n’empêchent pas l’action de la tyramine. En effet, 1 h après administration de bromure de 2,6-xylyléther de choline ou de bretylium, l’action de la tyramine est augmentée. Le bromure de choline 2,6-xylyléther et le bretylium, qui bloquent non seulement la stimulation sympathique mais aussi l’action de l’acétylcholine dans la production d’effets sympathiques, semblent bien adaptés de par leur structure pour empêcher l’action des fibres sympathiques de libérer de la noradrénaline du magasin.
À l’heure actuelle, nous n’avons que des indices sur le site du magasin et nous les mentionnons uniquement pour indiquer des directions dans lesquelles des recherches supplémentaires pourraient être effectuées. v. Euler (1956) a exprimé l’opinion que la noradrénaline présente dans la rate se trouve probablement dans les fins terminaisons des nerfs car il n’y a aucune preuve qu’elle soit située en dehors du tissu nerveux lui-même. Il a calculé que la quantité présente serait de 3 à 30 mg./ g., bien que la quantité dans les nerfs avant qu’ils n’atteignent la rate soit (dans le bœuf) d’environ 15 µg./g. Si le magasin est situé comme v. Euler suggère que les terminaisons nerveuses fines doivent pouvoir absorber la noradrénaline du sang circulant. Le fait que le magasin disparaisse lorsque les nerfs dégénèrent est compatible avec l’idée que le magasin se trouve dans les nerfs. D’autre part, le fait que l’acétylcholine injectée dans l’artère splénique puisse libérer de la noradrénaline du magasin pourrait indiquer que le magasin est en dehors des nerfs. Il est concevable que la réserve soit conservée dans des cellules chromaffines qui ont été décrites par Nordenstam et Adams-Ray (1957) et confirmées par Burch et Phillips (1958) dans la peau humaine, et qui ont été observées par lixiviation (voir Burn et Rand, 1958a) dans la peau de l’oreille de lapin. Ils ont également été observés dans la membrane nictitante du chat et dans la peau de la queue du chat (Burn, Leach, Rand et Thompson, 1959). Ces cellules ont disparu chez les animaux traités à la réserpine, et dans la membrane nictitante elles ont également disparu après dégénérescence des fibres sympathiques. Beaucoup d’autres travaux sont cependant nécessaires pour les connecter au magasin.
Nos observations soulèvent des questions sur les fibres sympathiques postganglionnaires, bien qu’il ne soit pas possible de répondre à ces questions à l’heure actuelle. Étant donné que la preuve de fibres purement adrénergiques est très forte, il semble y avoir deux mécanismes par lesquels la noradrénaline est libérée. La première est par simple libération des fibres adrénergiques, et la seconde par l’action des fibres cholinergiques libérant de la noradrénaline du magasin. Ces mécanismes semblent fondamentalement différents, et il est donc surprenant qu’ils existent côte à côte; il est encore surprenant que les deux soient bloqués par le bromure de choline 2,6-xylyléther et par le bretyllium.
Une autre question concerne les fibres cholinergiques. Certains d’entre eux libèrent-ils l’acétylcholine pour agir directement, et d’autres la libèrent-ils pour libérer la noradrénaline d’un magasin? Les glandes sudoripares sont stimulées par la libération d’acétylcholine, mais les fibres cholinergiques des vaisseaux musculaires de la patte arrière du chien peuvent certainement s’avérer être des fibres dont la fonction principale est de libérer la noradrénaline d’un magasin, car chez de nombreux chiens, les effets vasodilatateurs de la stimulation ne sont pas observés à moins que des mesures spéciales (telles que l’utilisation d’ésérine) ne soient prises pour les démasquer.
Une conception qui pourrait unifier les observations est que les fibres sympathiques postganglionnaires étaient, comme les autres fibres efférentes périphériques, à l’origine cholinergiques. Au cours de l’évolution, dans le but de développer un mécanisme adrénergique, ils en sont venus à innerver une réserve de noradrénaline, peut-être présente dans le tissu chromaffine, de sorte que l’innervation ressemblait à certains égards à celle de la médullosurrénale. Dans le développement ultérieur, les fibres ont été modifiées de sorte que la noradrénaline dans le tissu chromaffine se développe dans la fibre elle-même, les vraies fibres adrénergiques se formant ainsi. L’action de blocage du bretylium peut cependant indiquer que même ceux-ci possèdent encore une sorte de fond cholinergique. Ainsi, les fibres postganglionnaires peuvent contenir des représentants des trois stades de développement, la proportion variant selon le tissu innervé et peut-être selon l’espèce.