Les antidépresseurs sélectifs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont actuellement les plus utiles pour le traitement de la dépression. Les ISRS présentent des différences dans la puissance d’inhibition de la recapture de la sérotonine, bien que les différences ne soient pas corrélées avec l’efficacité clinique. Il existe des différences pharmacocinétiques substantielles entre les cinq ISRS, la fluvoxamine, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et le citalopram. L’utilisation optimale de ces médicaments nécessite une connaissance pratique de ces différences. Parmi ces paramètres pharmacocinétiques, les voies de demi-vie et de métabolisme sont les plus pertinentes. Il existe des différences substantielles en termes de demi-vie entre la fluoxétine et les autres ISRS. La demi-vie de la fluoxétine et de son métabolite actif la norfluoxétine est respectivement de 2 à 4 jours et de 7 à 15 jours, plus longue que les autres ISRS (environ 1 jour). La demi-vie prolongée de la fluoxétine et de son métabolite actif peut être un avantage chez le patient peu conforme et peut offrir un avantage potentiel de sécurité par rapport aux ISRS à action plus courte, en ce qui concerne l’arrêt brutal du traitement. Inversement, cette longue demi-vie nécessite une longue période de lavage (5 semaines) avant l’introduction d’autres médicaments (IMAO, sumatriptan) qui peuvent interagir avec la fonction sérotoninergique et peuvent conduire au syndrome sérotoninergique. Les ISRS sont de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme hépatique P450-2D6 et devraient avoir des effets sur la clairance des médicaments métabolisés par cette enzyme. La paroxétine est l’inhibiteur le plus puissant, suivi de la fluoxétine, de la sertraline, du citalopram et de la fluvoxamine. L’élimination du métabolite du citalopram, de la paroxétine et de la fluvoxamine est retardée par une insuffisance rénale et les doses doivent être abaissées chez les patients âgés. Inversement, la pharmacocinétique de la fluoxétine et de la sertraline ne sont affectées ni par l’âge ni par une insuffisance rénale et, pour la fluoxétine, par l’obésité.