Pertuzumab, Trastuzumab et Docétaxel dans le cancer du sein Métastatique HER2 Positif

Population de l’étude

Figure 1.Figure 1. Inscription et résultats.

Tous les patients ayant subi une randomisation ont été inclus dans la population d’intention de traiter, et les patients ayant reçu au moins une dose d’un médicament à l’étude ont été inclus dans l’analyse de sécurité. Les raisons des retraits sont indiquées. La population de sécurité comprend neuf patients du groupe témoin ayant reçu du pertuzumab et un patient du groupe pertuzumab ayant reçu un placebo, comme indiqué.

Patients ont été inscrits du 12 février 2008 au 7 juillet 2010. La date limite pour la collecte de données pour cette analyse était le 11 février 2014. (L’inscription et la randomisation sont illustrées à la figure 1.) Les caractéristiques initiales étaient similaires dans les deux groupes d’étude; 630 patients (88,0%) avaient une maladie viscérale.4,5 Au total, 389 patients étaient décédés au moment de cette analyse. Le suivi médian était de 49,5 mois (intervalle, 0 à 70) dans le groupe pertuzumab et de 50,6 mois (intervalle, 0 à 69) dans le groupe témoin. Après l’analyse provisoire de la survie globale en mai 2012, les chercheurs ont été informés des affectations du groupe d’étude. Entre juillet et novembre 2012, un total de 48 des 406 patients (11,8 %) du groupe témoin ont reçu du pertuzumab.

Survie globale

Population avec intention de traiter

Figure 2.Figure 2. Survie globale.

Le panneau A montre les estimations de Kaplan–Meier de la survie globale dans la population d’intention de traitement, stratifiées selon le traitement adjuvant ou néoadjuvant et la région géographique. La survie globale médiane chez les patients recevant du pertuzumab, du trastuzumab et du docétaxel (groupe pertuzumab) était de 56,5 mois, soit 15,7 mois de plus que la survie chez les patients recevant le placebo, le trastuzumab et le docétaxel (groupe témoin). Les coches indiquent les événements de censure. Le panneau B montre les rapports de risque et les intervalles de confiance de 95% pour la survie globale dans tous les sous-groupes pré-spécifiés selon les caractéristiques de base, sans stratification. La race ou le groupe ethnique a été déterminé par l’enquêteur.  » Autre  » comprend les Indiens d’Amérique ou les Autochtones de l’Alaska, les Hawaïens Autochtones ou les autres insulaires du Pacifique et les autres populations. Une note de 3+ sur l’analyse immunohistochimique (IHC) indique une positivité pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2). Pour l’évaluation du statut HER2, les analyses de sous-groupes pré-spécifiées ont été limitées aux patients dont les tumeurs présentaient un score IHC de 3+ ou un statut positif à l’hybridation in situ par fluorescence (FISH), puisque ces catégories représentaient environ 90% des patients. CI désigne l’intervalle de confiance, le récepteur des œstrogènes ER et le récepteur de la progestérone PgR.

Des décès ont été rapportés chez 168 des 402 patients (41,8 %) du groupe pertuzumab et chez 221 des 406 patients (54,4 %) du groupe témoin (rapport de risque favorable au groupe pertuzumab, 0,68; intervalle de confiance à 95 %, 0,56 à 0,84; P < 0,001) (Figure 2A). La survie globale médiane était de 56,5 mois (IC à 95 %, de 49,3 à non atteinte) dans le groupe pertuzumab et de 40,8 mois (IC à 95 %, de 35,8 à 48,3) dans le groupe témoin, soit une différence de 15,7 mois. Le taux de survie global estimé de Kaplan–Meier était de 94,4 % (IC à 95 %, de 92,1 à 96,7) dans le groupe du pertuzumab et de 89,0 % (IC à 95 %, de 85,9 à 92).1) dans le groupe témoin à 1 an; 80,5% (IC à 95%, 76,5 à 84,4) et 69,7% (IC à 95%, 65,0 à 74,3), respectivement, à 2 ans; 68,2% (IC à 95%, 63,4 à 72,9) et 54,3% (IC à 95%, 49,2 à 59,4), respectivement, à 3 ans; et 57,6% (IC à 95 %, 52,4 à 62,7) et 45,4% (IC à 95%, 40,2 à 50,6), respectivement, à 4 ans. Des analyses exploratoires dans des sous-groupes prédéfinis ont montré un bénéfice constant avec le pertuzumab (figure 2B). Le rapport de risque de décès, quelle que soit la cause, chez les patients précédemment traités par le trastuzumab (47 patients dans le groupe pertuzumab et 41 patients dans le groupe témoin) était de 0.80 (IC à 95%, de 0,44 à 1,47).

Analyses de sensibilité

Les 48 patients sans progression de la maladie qui ont choisi de passer du groupe témoin au pertuzumab recevaient tous un traitement depuis 2 ans ou plus. Lorsque leurs données ont été censurées au moment de la première dose de pertuzumab, la survie globale médiane était de 56,5 mois (IC à 95 %, 49,3 à non atteint) dans le groupe pertuzumab et de 39,6 mois (IC à 95 %, 35,0 à 45,1) dans le groupe témoin (hazard ratio, 0,63; IC à 95 %, 0,52 à 0,78; P < 0,001) (Fig. S1A dans l’Appendice supplémentaire, disponible à l’adresse suivante : NEJM.org ). Lorsque les patients croisés ont été exclus, la survie globale médiane était de 56,5 mois (IC à 95%, de 49,3 à non atteint) dans le groupe pertuzumab et de 34,7 mois (IC à 95%, de 31,2 à 39,4) dans le groupe témoin (rapport de risque pour le décès de toute cause, 0,55; IC à 95 %, de 0,45 à 0,67; P < 0,001) (Fig. S1B de l’Appendice supplémentaire).

Survie sans progression évaluée par le chercheur

Figure 3.Figure 3. Survie sans progression.

Le panel A montre les estimations de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l’investigateur dans la population d’intention de traiter, stratifiées selon le traitement adjuvant ou néoadjuvant et la région géographique. La survie médiane sans progression était de 18,7 mois dans le groupe pertuzumab par rapport à 12,4 mois dans le groupe témoin, soit une amélioration de 6,3 mois. Les coches indiquent les événements de censure. Le panneau B montre les rapports de risque et les intervalles de confiance à 95% pour la survie sans progression évaluée par l’investigateur dans tous les sous-groupes pré-spécifiés selon les caractéristiques de base, sans stratification.

Dans l’analyse de l’intention de traiter évaluée par l’investigateur, des événements sont survenus chez 284 des 402 patients (70,6%) du groupe pertuzumab et 320 des 406 patients (78,8%) du groupe témoin (hazard ratio, 0,68; IC à 95%, 0,58 à 0,80; P < 0,001) (Figure 3A). Les résultats des analyses de sous-groupes étaient cohérents (figure 3B). Les médianes sont demeurées inchangées par rapport à l’analyse intermédiaire de mai 2012 (18.7 mois dans le groupe pertuzumab et 12,4 mois dans le groupe témoin, soit une amélioration de 6,3 mois).5

Durée de réponse

La durée de réponse a été évaluée indépendamment chez les patients ayant une réponse partielle ou complète confirmée au moment de l’analyse primaire (275 patients dans le groupe pertuzumab et 233 dans le groupe témoin). Les durées médianes de réponse étaient de 20,2 mois dans le groupe pertuzumab (IC à 95 %, de 16,0 à 24,0) et de 12,5 mois dans le groupe témoin (IC à 95 %, de 10,0 à 15,0).

Traitements contre le cancer du sein après l’arrêt du traitement de l’étude

Tableau 1.Tableau 1. Traitements du Cancer du Sein Reçus par les Patientes Qui Ont Interrompu le Traitement De l’Étude.

Parmi les 704 patientes de la population ayant l’intention de traiter ayant reçu des traitements contre le cancer du sein après l’arrêt du traitement à l’étude, les proportions de patientes ayant reçu divers médicaments étaient équilibrées dans les deux groupes d’étude (tableau 1). Au total, 72,9% des patients du groupe pertuzumab et 71,5% du groupe témoin ont reçu un traitement ciblé par HER2.

Exposition au traitement

Le nombre médian de cycles d’étude-traitement reçus par les patients de la population de sécurité était de 24 dans le groupe pertuzumab (intervalle de 1 à 96; 197 patients ont reçu plus que le nombre médian) et de 15 dans le groupe témoin (intervalle de 1 à 67). Les patients qui sont passés au groupe pertuzumab ont reçu une médiane de 22,5 cycles de pertuzumab (plage de 1 à 28), ce qui était similaire au nombre médian de cycles reçus par les patients de la population de sécurité du pertuzumab. L’exposition au docétaxel n’a pas changé entre les seuils de données (médiane, 8 cycles dans chaque groupe).

Profil des effets secondaires et Sécurité cardiaque

Tous les patients

Tableau 2.Tableau 2. Effets indésirables après l’arrêt du Docétaxel dans la population de sécurité.

Les taux d’événements indésirables sont restés cohérents avec ceux de l’analyse primaire, avec des céphalées, une infection des voies respiratoires supérieures et des spasmes musculaires signalés comme de nouveaux événements indésirables avec une différence d’au moins 5 points de pourcentage entre les groupes. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2 et se sont produits pendant l’administration de docétaxel et ont diminué après l’arrêt du traitement. Une liste des événements indésirables les plus courants de tous les grades qui se sont produits à une fréquence de 25% ou plus ou qui ont montré une différence d’au moins 5 points de pourcentage entre les groupes d’étude dans l’ensemble est fournie dans le tableau S1 de l’annexe supplémentaire. Le tableau 2 montre les taux des mêmes effets indésirables les plus courants après l’arrêt du docétaxel.

Le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche, tel que défini par les Critères de terminologie commune de l’Institut National du cancer pour les événements indésirables, version 3.0, et la New York Heart Association,6 était un peu plus faible dans le groupe du pertuzumab que dans le groupe témoin (6,6% contre 8,6%). Il y a eu un nouvel événement de dysfonctionnement ventriculaire gauche symptomatique dans le groupe pertuzumab après 40 mois, événement qui s’est résolu après 3 mois avec l’arrêt des deux anticorps. Des réductions de la FEVG de 10 % ou plus par rapport à l’inclusion à une valeur absolue inférieure à 50 % sont survenues chez 24 des 394 patients (6,1 %) du groupe pertuzumab et 28 des 378 patients (7,4 %) du groupe témoin. Les déclins ont été inversés chez 21 des 24 patients (87.5%) dans le groupe pertuzumab et 22 patients sur 28 (78,6%) dans le groupe témoin.

La plupart des décès étaient dus à la progression de la maladie (chez 150 des 408 patients du groupe pertuzumab et 196 des 396 patients du groupe témoin). Les autres causes de décès étaient une neutropénie fébrile ou une infection (chez 7 des 408 patients du groupe pertuzumab et 6 des 396 patients du groupe témoin) et des causes classées comme « autres » ou « inconnues » (chez 12 des 408 patients du groupe pertuzumab et 15 des 396 patients du groupe témoin).

Population croisée

Aucun nouveau signal d’innocuité n’a été identifié parmi les patients du groupe témoin ayant reçu du pertuzumab. La plupart des événements étaient de 1re ou 2e année. Sur les 221 événements du groupe croisé, 7 étaient des événements de grade 3 et 2 étaient des événements de grade 4 (diarrhée et déshydratation chez le même patient). Il y a eu un décès d’une cause inconnue. Aucun dysfonctionnement ventriculaire gauche symptomatique n’a été rapporté après le croisement. Deux patients présentaient des réductions asymptomatiques de la FEVG.