Pathogenèse de l’Hyperglycémie chronique: Du Stress Réducteur au Stress oxydatif

Résumé

La suralimentation chronique crée une hyperglycémie chronique qui peut induire progressivement une résistance à l’insuline et une altération de la sécrétion d’insuline. Ces troubles, s’ils ne sont pas intervenus, seront éventuellement suivis de l’apparition d’un diabète franc. Les mécanismes de ce processus pathogène chronique sont complexes, mais il a été suggéré d’impliquer la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et le stress oxydatif. Dans cette revue, je mets en évidence des preuves que le stress réducteur imposé par le survol du NADH à travers la chaîne de transport des électrons mitochondriaux est la source du stress oxydatif, qui repose sur des établissements selon lesquels plus de recyclage du NADH par le complexe mitochondrial I entraîne plus de fuites d’électrons et donc plus de production de ROS. Les niveaux élevés de NADH et de ROS peuvent inhiber et inactiver la glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), respectivement, entraînant un blocage de la voie glycolytique et une accumulation de glycérol 3-phospate et de ses métabolites antérieurs le long de la voie. Cette accumulation initie alors toutes les voies métaboliques alternatives du glucose telles que la voie du polyol et les voies de glycation avancées qui sont par ailleurs mineures et insignifiantes dans des conditions euglycémiques. Fait important, toutes ces voies alternatives conduisent à la production de ROS, aggravant ainsi le stress oxydatif cellulaire. Par conséquent, le stress réducteur suivi du stress oxydatif comprend un mécanisme majeur du syndrome métabolique induit par l’hyperglycémie.

1. Introduction

Le diabète de type 2 est généralement une maladie overnutritionnelle. Elle est causée par une résistance à l’insuline et une altération de la sécrétion d’insuline induites progressivement et principalement par une glycémie élevée en conjonction avec d’autres facteurs tels que l’obésité, le vieillissement, la prédisposition génétique et l’inactivité physique. La suralimentation persistante crée un taux constant d’hyperglycémie toxique pour les systèmes macrovasculaires et microvasculaires, un effet connu sous le nom de glucotoxicité. Alors que l’on pense que le stress oxydatif contribue à la pathogenèse de la glucotoxicité lors du développement du diabète et des complications diabétiques, le stress réducteur dû à l’excès de NADH généré par une glycémie élevée a moins attiré l’attention. Dans cette revue, en suivant les mécanismes de production et de recyclage du NADH, je souligne la preuve que le stress réducteur suivi du stress oxydatif comprend les mécanismes pathogènes fondamentaux de l’hyperglycémie chronique dans le développement du diabète et des complications diabétiques.

2. Euglycémie

Un taux normal de glucose sanguin inférieur à 100 mg / dL est étroitement maintenu, régulé et atteint par le taux d’absorption du glucose par tous les tissus et le taux de synthèse du glucose par le foie et à une magnitude moindre par les reins. Environ 75% du glucose total du corps est consommé par les tissus insensibles à l’insuline, y compris le cerveau, les globules rouges, le foie et l’intestin, tandis que le reste est consommé par les tissus sensibles à l’insuline, y compris les muscles. Postprandialement, une augmentation rapide de la glycémie stimule la sécrétion d’insuline, entraînant une augmentation temporaire de la concentration d’insuline dans le sang appelée hyperinsulinémie. L’augmentation des concentrations sanguines de glucose et d’insuline inhibe de manière coordonnée la production de glucose par le foie et facilite l’absorption du glucose par les tissus insensibles à l’insuline. Par conséquent, l’euglycémie est strictement maintenue, ce qui dépend fortement non seulement de la sécrétion correcte d’insuline par les cellules β lors de la stimulation nutritionnelle, mais également de l’action de l’insuline dans le foie et les tissus périphériques.

3. Le NADH et le stress réducteur

Les électrons issus de la dégradation aérobie du glucose sont principalement stockés dans le NADH pour la réduction de l’oxygène et la production d’ATP. Par conséquent, le NADH est un composé réducteur et une quantité excessive de celui-ci peut provoquer un stress réducteur. La surproduction de NADH ou l’absence de NAD + peuvent induire l’accumulation de NADH, conduisant à un déséquilibre entre NADH et NAD + et créant une condition connue sous le nom de pseudohypoxie. C’est une condition dans laquelle l’oxygène ne peut pas être consommé efficacement. Cela provoquerait un stress métabolique ou un syndrome métabolique, comme cela se produit souvent dans le diabète. Il convient de noter que l’accumulation de GSH et de NADPH, étroitement liée au métabolisme du NADH, peut également induire un stress réducteur. Le complexe mitochondrial I étant la principale enzyme responsable du recyclage du NADH, une altération de la fonction du complexe I peut ainsi induire une accumulation de NADH et un stress réducteur qui pourrait être lié à l’inhibition de la libération d’insuline par les cellules β.

4. Hyperglycémie, Niveaux élevés de NADH et Pression électronique mitochondriale

La voie glycolytique décompose près de 80% à 90% du glucose du corps, tandis que la voie du pentose phosphate consomme les 10% à 20% restants dans des conditions physiologiques. Dans des conditions hyperglycémiques, plus de glucose circule par la voie glycolytique qui produit plus de pyruvate et d’acétyl-CoA, ce qui entraîne une production accrue de NADH. Comme le NADH est un porteur d’électrons, une quantité excessive de celui-ci provoquera une pression d’électrons sur la chaîne de transport d’électrons mitochondriale. Cela est particulièrement vrai pour les hépatocytes et les cellules β pancréatiques en ce sens que la glucokinase (hexokinase D) est une enzyme entraînée par l’apport, et cette enzyme n’est pas inhibée par le glucose-6-phosphate (G6P). Par conséquent, plus il y a de glucose, plus le G6P produit sera décomposé par la glycolyse et le cycle de Krebs, ce qui entraînera une production accrue de NADH. La figure 1 montre les principales voies conventionnelles qui peuvent générer plus de NADH lorsque la glucokinase est utilisée pour phosphoryler le glucose pour la dégradation du glucose dans des tissus tels que le pancréas et le foie.

Figure 1

Les voies conventionnelles qui génèrent le NADH en décomposant le glucose via la glycolyse et le cycle de Krebs. Les enzymes impliquées dans le recyclage du NADH/NAD+ sont présentées. * DLDH signifie dihydrolipoamide déshydrogénase et est le composant de chaque complexe enzymatique donné qui fabrique réellement le NADH à partir de NAD +.

5. Pression électronique imposée par le NADH et Production de Superoxyde mitochondrial

La pression électronique induite par le NADH surproduit imposera une lourde charge au complexe mitochondrial I qui est le principal site de recyclage du NADH (Figure 2). Dans cette condition, le complexe I répondra dans sa capacité à oxyder plus de NADH en NAD +, dans le but d’améliorer la condition pseudohypoxique. Une nature inhérente du flux de NADH à travers le complexe I est que plus de superoxyde sera également produit lorsque plus de NADH sera oxydé par le complexe I, car ce complexe est également impliqué dans le pompage de protons, entraînant une augmentation proportionnelle de la fuite d’électrons qui réduira partiellement l’oxygène pour donner du superoxyde. Ce scénario pourrait s’aggraver dans des conditions pseudohypoxiques car moins de NAD + est disponible pour transporter les électrons vers l’oxygène, laissant plus d’oxygène disponible pour une réduction partielle par les électrons fuyants du complexe I et du complexe III, ce dernier étant également impliqué dans le pompage des protons. Il est à noter que le complexe II et la dihydrolipoamide déshydrogénase pourraient également produire du superoxyde.

Figure 2

Oxydation du NADH par le complexe I dans la chaîne de transport des électrons. Les électrons du NADH sont transportés via le CoQ et le cytochrome c vers l’oxygène moléculaire. Ce processus implique un pompage de protons étroitement lié à la production de superoxyde. La synthèse de l’ATP par le complexe V entraîné par le gradient de protons est également représentée.

6. Superoxyde et stress oxydatif

Le superoxyde est le précurseur de toutes les espèces réactives de l’oxygène qui, à des niveaux élevés, peuvent provoquer un stress oxydatif. Comme cela a été établi, le superoxyde peut être converti en peroxyde d’hydrogène par la superoxyde dismutase; le peroxyde d’hydrogène peut ensuite être converti en radical hydroxyle par des ions métalliques. Pendant ce temps, le superoxyde peut également réagir avec l’oxyde nitrique pour produire de la peroxynitrite (ONOO−). Toutes ces espèces réactives peuvent provoquer une oxydation des protéines, des lipides et de l’ADN. Par conséquent, une condition de stress oxydatif s’est pleinement développée en raison d’un niveau élevé de NADH, réalisant la transition du stress réducteur au stress oxydatif. Par conséquent, le stress réducteur n’est pas l’inverse du stress oxydatif; il conduit en fait au stress oxydatif.

7. Inhibition de la glycéraldéhyde 3-Phosphate Déshydrogénase et des voies métaboliques alternatives du Glucose

Comme cela a été discuté ci-dessus, une offre excédentaire de NADH peut entraîner une surproduction de superoxyde mitochondrial et d’autres formes de ROS. Ces ROS peuvent alors altérer l’activité de la glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) qui est très sensible aux modifications oxydatives dues à un résidu de cystéine sensible à l’oxydo-réduction en son centre actif. De plus, un niveau élevé de NADH inhiberait également l’activité de la GAPDH. De telles altérations diminueraient collectivement l’efficacité du métabolisme du glucose via la glycolyse et le cycle de Krebs, induisant une accumulation de glycéraldéhyde 3-phosphate (G3P). Par conséquent, tous les produits intermédiaires ci-dessus et y compris le G3P devront être éliminés par des voies qui se ramifient par les voies glycolytiques (figure 3).

Figure 3

Les voies de dérivation qui sont activées pour éliminer l’excès de glucose lorsque la glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) est inactivée par le ROS. Ces cinq voies alternatives, en plus de la chaîne de transport des électrons illustrée à la figure 2, sont liées à la production de ROS, exacerbant ainsi davantage le stress oxydatif. L’encart montre la voie du polyol. Les voies dans la zone grise ne décomposeraient plus efficacement le glucose lorsque la GAPDH est inactivée par des modifications post-traductionnelles.

8. Les voies de ramification et le Stress oxydatif

Cinq voies peuvent se ramifier de la voie glycolytique dans des conditions d’hyperglycémie chronique (Figure 3). Ces voies sont mineures et insignifiantes dans le métabolisme du glucose dans des conditions normoglycémiques, mais peuvent devenir des voies majeures pour le flux de glucose à haut niveau. Comme il sera discuté ci-dessous, les cinq voies ont été liées à la production de ROS, au stress oxydatif et à la pathogenèse du diabète et des complications diabétiques.

8.1. La voie du polyol

Lorsque le taux de glucose sanguin est élevé, les voies métaboliques cellulaires changent, ce qui entraîne généralement des effets délétères. Une voie principale qui est activée en réponse à l’hyperglycémie est la voie du polyol, dans laquelle le glucose est réduit par l’aldose réductase pour former du sorbitol, et le sorbitol formé est ensuite converti en fructose par la sorbitol déshydrogénase. Cette voie, comme le montre la figure 3 (Encadré), convertit le NADPH en NADH en utilisant des réactions en deux étapes et conduit à un déséquilibre redox entre le NADH et le NAD +. Comme le rapport NAD + / NADH diminue en raison d’une augmentation de la teneur en NADH, un stress réducteur peut s’ensuivre. Parce que l’aldose réductase a un Km très élevé pour le glucose, elle ne peut être activée que par un taux élevé de glucose. Par conséquent, cette enzyme pourrait également être considérée comme une enzyme axée sur l’offre. Dans des conditions hyperglycémiques, on estime que la voie du polyol utilise plus de 30% du glucose du corps. Par conséquent, cette voie peut également contribuer de manière significative au stress réducteur et a été considérée comme jouant un rôle important dans la pathogenèse des complications diabétiques.

De plus, dans la première réaction de la voie du polyol (figure 3), le NADPH est consommé et, lorsque le taux de NADPH diminue, il en va de même de la forme réduite de glutathion (GSH). En effet, la glutathion réductase a besoin de NADPH pour régénérer le GSH à partir du GSSG (forme oxydée du glutathion). À mesure que le niveau de GSH diminue, la capacité antioxydante cellulaire peut être compromise, entraînant des niveaux élevés d’espèces réactives de l’oxygène qui peuvent attaquer les macromolécules et induire des dommages oxydatifs. Par conséquent, la voie du polyol est également une source de stress oxydatif. Il convient également de souligner que l’activation de la voie du polyol en retour diminuera davantage la consommation de glucose par la voie glycolytique car la sorbitol déshydrogénase est en concurrence avec la GAPDH pour le NAD +. De plus, comme l’oxyde nitrique synthase utilise également le NADPH comme cofacteur, un taux réduit de NADPH peut entraîner une diminution de la production d’oxyde nitrique, facilitant ainsi la vasoconstriction et l’agrégation plaquettaire.

8.2. La voie de l’hexosamine

Cette voie se ramifie à partir du fructose 6-phosphate dans la voie glycolytique. Le fructose 6-phosphate est le substrat de l’enzyme glutamine-fructose 6-P amidotransférase (GFAT), qui est l’enzyme limitant le taux de cette voie. Le GFAT produit de la glucosamine 6-P à partir du fructose 6-P et le premier est ensuite converti en UDP-N-acétylglucosamine, qui est le substrat de la transférase O-GlcNAc spécifique qui catalyse les modifications post-traductionnelles des protéines via O-GlcNAc sur les résidus de sérine et de thréonine. L’augmentation du flux de glucose par cette voie s’est avérée impliquée dans la génération de ROS et le stress oxydatif et a été impliquée dans les complications diabétiques.

8.3. La Voie d’activation de la protéine Kinase C

Fructose 1:le 6-bisphosphate peut se décomposer pour former du dihydroxyacétone phosphate et du glycéraldéhyde 3-phosphate, le premier étant facilement isomérisé en glycéraldéhyde 3-phosphate sous l’action de la triose phosphate isomérase. L’accumulation de glycéraldéhyde 3-phosphate peut augmenter la synthèse du diacylglycérol qui est un activateur de la protéine kinase C (PKC). L’activation de la PKC est connue pour être impliquée dans l’élévation de la teneur en TGF–1, en endothéline-1, en NF-B et en facteur de croissance endothélial vasculaire et est également connue pour induire la production de ROS par la NADPH oxydase qui catalyse la réduction d’un électron de l’oxygène moléculaire pour former du superoxyde. Mécaniquement, il a été établi que la PKC active la NADPH oxydase en phosphorylant la sous-unité, déclenchant la translocation de cette sous-unité du cytosol vers la membrane, ce qui lui permet de s’assembler avec d’autres composants pour former une NADPH oxydase active capable de produire du superoxyde à partir de l’oxygène. L’activation de la PKC peut également induire une résistance à l’insuline en inhibant la fonction de l’oxyde nitrique synthase dépendante de l’Akt.

8.4. Produits finaux avancés de glycation (ÂGEs)

En plus de la voie du polyol, cette voie a également été considérée comme un mécanisme majeur du stress oxydatif dans des conditions hyperglycémiques. Un niveau élevé de glucose peut induire la formation de méthylglyoxal à partir du glycéraldéhyde 3-phosphate lorsque la fonction GAPDH est altérée. Le méthylglyoxal peut modifier les protéines via la glycation des groupes aminés sur les protéines. L’un des principaux produits est l’hémoglobine glyquée (HbA1c) qui a été utilisée comme biomarqueur pour le diabète. Par conséquent, ce processus non enzymatique peut grandement altérer la fonction protéique. De plus, cette voie de glycation est connue pour libérer les ROS et réguler à la hausse l’expression du récepteur de surface cellulaire pendant des âges, conduisant à l’activation de la voie de signalisation NF-B et à une inflammation chronique.

8.5. La voie d’autoxydation du glycéraldéhyde

Cette voie se ramifie également à partir du 3-phosphate de glycéraldéhyde dans la voie glycolytique. Le 3-phosphate de glycéraldéhyde est formé à partir du fructose 1:6-bisphospate par l’enzyme aldose. Dans certaines conditions, le glycéraldéhyde 3-phosphate peut subir une autoxydation, un processus qui peut générer du peroxyde d’hydrogène et des α-cétoaldéhydes dans le diabète sucré.

9. Stress oxydatif, diabète et complications diabétiques

Comme indiqué ci-dessus, toutes les sources de ROS et de stress oxydatif peuvent être attribuées à une glycémie élevée et à une surproduction de NADH. Par conséquent, l’hyperglycémie chronique provoquerait inévitablement un stress réducteur chronique qui entraîne un stress oxydatif. Comme la production de ROS est une caractéristique commune des voies décrites ci-dessus, le stress oxydatif chronique joue certainement un rôle central dans le développement du diabète et des complications diabétiques. En effet, il a été rapporté que les ROS peuvent induire une résistance à l’insuline, altérer la synthèse de l’insuline et altérer la sécrétion d’insuline des cellules bêta. De plus, il a été démontré que les biomarqueurs du stress oxydatif augmentaient chez les personnes présentant une résistance à l’insuline ou une altération de la sécrétion d’insuline, indiquant une corrélation positive entre le stress oxydatif et la résistance à l’insuline et une altération de la sécrétion d’insuline. De plus, de nombreuses études ont également établi que les RO sont impliquées dans l’étiologie des complications diabétiques, notamment la rétinopathie, la neuropathie, la cardiomyopathie et la néphropathie. Étant donné que le stress oxydatif provient du stress réducteur imposé par le NADH, l’atténuation du stress réducteur déclenché par l’hyperglycémie peut fournir des approches thérapeutiques potentielles pour prévenir le développement du diabète et des complications diabétiques.

10. Conclusion

Une glycémie élevée persistante est hautement toxique. Il induit non seulement une résistance à l’insuline, mais altère également la sécrétion d’insuline par les cellules β pancréatiques. Au fil du temps, l’hyperglycémie produira des effets néfastes sur les systèmes macrovasculaires et microvasculaires. La figure 4 résume schématiquement les voies discutées dans cette revue et leurs rôles pathogènes dans l’hyperglycémie chronique via le NADH, le ROS et le stress oxydatif. Comme l’hyperglycémie entraîne une production excessive d’acétyl-CoA qui alimente le cycle de Krebs, produisant un excès de NADH, la chaîne de transport des électrons mitochondriaux est donc soumise à une forte pression électronique. Par conséquent, l’oxydation du NADH surproduit par les mitochondries conduira inévitablement à la production de plus de superoxyde et donc de plus de ROS, qui peuvent à leur tour attaquer et inactiver le GAPDH. Cela déclencherait l’accumulation de métabolites glycolytiques en amont du glycéraldéhyde 3-phosphate et activerait les voies alternatives d’élimination du glucose qui sont toutes liées à la production de ROS et augmenterait donc l’ampleur du stress oxydatif. Par conséquent, un stress réducteur suivi d’un stress oxydatif pourrait servir de mécanisme majeur de glucotoxicité dans des conditions d’hyperglycémie chronique. Une augmentation de l’oxydation du NADH par les mitochondries sans augmentation de la production de ROS peut être une approche thérapeutique potentielle pour le diabète et les complications diabétiques.

Figure 4

L’hyperglycémie induit une surproduction de NADH et de ROS mitochondriaux qui inhibent l’activité de la GAPDH. Cette inhibition active ensuite les voies métaboliques alternatives du glucose, qui produisent en outre des ROS impliquées dans la glucotoxicité responsable du développement du diabète et des complications diabétiques. ETC: chaîne de transport d’électrons.

Conflit d’intérêts

L’auteur déclare qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.

Reconnaissance

Liang-Jun Yan est soutenu en partie par une subvention de l’Institut National des Troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01NS079792).