Mycophénolate Sodique contre Mycophénolate Mofétil: Examen de Leurs Caractéristiques Comparatives Zolezzi M

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Zolezzi M. Mycophénolate Sodique contre Mycophénolate Mofétil: Un examen de Leurs caractéristiques comparatives. Saudi J Rein Dis Transpl 2005;16:140-5

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Zolezzi M. Mycophénolate Sodique versus Mycophénolate Mofétil: Un examen de Leurs caractéristiques comparatives. Saudi J Rein Dis Transpl 2005; 16:140-5. Disponible à partir de: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Présentation

Mycophénolate sodique à enrobage entérique (ECMS) (Myofortic®, Novartis Inc.) a été approuvé par le ministère saoudien de la Santé en avril 2003, peu de temps après que ce nouveau produit a reçu sa première approbation réglementaire en Suisse en octobre 2002. Depuis lors, ECMS a été approuvé dans plus de 36 pays à travers le monde. L’ECMS était également conforme à la Procédure Européenne de Reconnaissance Mutuelle (MRP) et a été approuvé pour la prévention du rejet aigu dans les allogreffes rénales chez les patients adultes en février 2004. De plus, en mars 2004, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé son utilisation en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes pour prévenir le rejet d’organes chez les patients transplantés rénaux. La FDA a fondé son approbation sur les résultats de deux essais cliniques randomisés, multicentriques et en double aveugle de plus de 700 patients nouvellement transplantés (de novo) et transplantés rénaux d’entretien, comparés au mycophénolate mofétil (MMF). , Ces études et quelques publications récentes supplémentaires sur le SMCE et le FMM seront examinées dans cet article.

Un aperçu de l’ECMS

ECMS est une nouvelle formulation à enrobage entérique qui délivre la fraction active d’acide mycophénolique (MPA), qui a été isolée pour la première fois à partir de la moisissure Penicillin glaucum en 1898. Le MPA inhibe l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), une enzyme vitale dans la synthèse de novo du nucléotide de guanosine, empêchant son incorporation à l’ADN; inhibant ainsi la croissance et la division des lymphocytes. Le MPA est le même fragment actif délivré par le pro-médicament MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals), qui est combiné au fragment mofétil pour améliorer la biodisponibilité orale de l’agent.
Les effets secondaires gastro-intestinaux (IG) ont considérablement limité l’utilisation efficace des agents contenant du MPA, tels que le MMF. ECMS a été conçu pour réduire les événements gastro-intestinaux indésirables du MPA (en particulier nausées, vomissements, dyspepsie et douleurs abdominales), tout en permettant une absorption plus soutenue du MPA délivré dans l’intestin grêle. Ceci a été démontré par le temps plus long de l’ECMS pour atteindre la concentration plasmatique maximale (2 heures) par rapport au MMF (0,8 heure), réduisant ainsi le potentiel de toxicité gastro-intestinale supérieure. Il a également été suggéré qu’une exposition plus élevée et plus soutenue à l’AMP pourrait être obtenue avec l’ECMS, ce qui pourrait à son tour améliorer les résultats chez les patients transplantés rénaux.

Efficacité clinique et Innocuité

Deux essais cliniques pivots importants de phase III, (connus sous le nom d’ERL B301 et ERL B302) qui ont étudié l’efficacité et la sécurité de l’ECMS dans la transplantation rénale sont résumés dans.
Résultats de l’essai 1-ERL B301: Efficacité et innocuité
Cet essai a mesuré l’efficacité et la tolérabilité de l’ECMS par rapport au MMF. Les deux groupes étaient bien appariés pour les caractéristiques des patients. Une efficacité comparable a été démontrée dans les six premiers mois suivant la transplantation; les taux de rejet aigu étaient de 20,7 % pour le groupe ECMS contre 22,4 % pour le groupe MMF (p n’était pas significatif). Les taux de décès, de perte de greffe et de perte de suivi étaient également similaires. Il y avait notamment une fréquence comparable d’événements indésirables (y compris ceux impliquant le tractus gastro-intestinal) entre les deux groupes.
Résultats de l’essai 2-ERL B302: Tolérabilité et innocuité
L’objectif de cet essai était d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité des ECMS afin d’établir si les greffés rénaux stables sous MMF pouvaient être convertis en ECMS en toute sécurité. Le principal point final d’évaluation de l’incidence et de la gravité des événements gastro-intestinaux et de la neutropénie au cours des trois premiers mois a été atteint sans signification entre les deux groupes. De plus, la fréquence du rejet aigu, de la perte de greffe, du décès et de la perte de suivi était de 3,1% pour le groupe ECMS et de 3,7% pour le groupe MMF (p n’était pas significatif).
Dans les deux études, le traitement ECMS a maintenu une exposition systémique plus élevée à la MPA au fil du temps, bien que l’efficacité globale n’ait pas été supérieure. La décision de la FDA sur l’ECMS était basée sur les résultats de ces essais, qui ont impliqué plus de 700 patients transplantés rénaux de novo et d’entretien.
Les effets indésirables hématologiques et gastro-intestinaux sont associés à l’utilisation d’agents contenant de la MPAC tels que la FMM et les ECM. Ces événements indésirables comprennent l’anémie, un risque accru d’infections opportunistes, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de la gastrite et des ulcères. Dans des études antérieures avec MMF (dose typique de 2g par jour), divers effets secondaires gastro-intestinaux ont été observés chez jusqu’à 48% des patients: nausées / vomissements dans jusqu’à 34%, douleurs abdominales dans 25% et gêne à l’estomac dans 10%. Dans les essais cliniques pivots discutés ci-dessus, l’ECMS et le MMF ont présenté des profils d’événements indésirables similaires. Les effets indésirables les plus courants associés à l’ECMS dans les essais cliniques comprennent la constipation, les nausées, la diarrhée et la rhinopharyngite chez les patients traités par entretien. Les effets indésirables rapportés chez plus de 20 % des patients traités en association avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes dans l’étude rénale de novo de 12 mois et les études rénales d’entretien étaient similaires entre les groupes de patients traités par ECMS et MMF.

Considérations thérapeutiques

Les résultats des études présentées dans cette revue n’ont montré aucune différence statistiquement significative en matière d’innocuité ou d’efficacité entre l’ECMS et le MMF. Des études ont rapporté que jusqu’à 7% des patients prenant du MMF nécessitaient au moins un changement de dose. , Les patients qui ont subi une réduction initiale de la dose de MMF étaient huit fois plus susceptibles de souffrir d’un rejet aigu d’organe que ceux qui n’avaient pas subi d’ajustement posologique. Pour ces patients, l’ECMS peut être une alternative appropriée.

Renseignements sur la prescription des ECMS

1. Dose et administration
ECMS est actuellement disponible sous forme de comprimés à libération différée contenant 180 ou 360 mg de MPA. Les ingrédients inactifs comprennent le dioxyde de silicium colloïdal, la crospovidone, le lactose anhydre, le stéarate de magnésium, la povidone (K-30) et l’amidon. La dose recommandée en transplantation rénale chez l’adulte est de 720 mg deux fois par jour (BID), de préférence à jeun, une heure avant ou deux heures après la prise alimentaire. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale; cependant, chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min, les patients doivent être surveillés pour détecter les signes de toxicité du MPA. Bien qu’aucune différence de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes n’ait été identifiée dans les essais cliniques, la sélection de la dose chez les patients âgés doit être prudente, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.
Chez les patients pédiatriques, la dose doit être ajustée en fonction de la surface corporelle (ASB). La dose recommandée actuelle est de 400 mg / m 2 BID, jusqu’à un maximum de 720 mg BID. Ces recommandations posologiques sont basées sur les résultats d’une étude, qui a rapporté que le profil pharmacocinétique de l’ECMS chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé dans la population adulte. Cependant, des données supplémentaires sur l’efficacité et la sécurité dans ce groupe d’âge sont nécessaires.
Les patients doivent être informés que les comprimés ne doivent pas être écrasés, mâchés ou coupés avant l’ingestion. Les comprimés doivent être avalés entiers afin de préserver l’intégrité de l’enrobage entérique. Certaines études ont indiqué que les repas riches en graisses peuvent affecter le taux d’absorption de ce médicament. Pour éviter la variabilité de l’absorption du MPA entre les doses, les ECM doivent être pris à jeun.

2. Précautions et paramètres de surveillance
D’une manière générale, les patients recevant des schémas immunosuppresseurs impliquant des combinaisons de médicaments, y compris des ECM, dans le cadre d’un schéma immunosuppresseur sont plus sensibles à l’infection, au développement possible de lymphomes et d’autres néoplasmes, en particulier de la peau. Cependant, ce risque semble être lié à l’intensité et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’un agent spécifique.
Compte tenu des risques ci-dessus, les patients recevant un ECMS devraient être pris en charge dans des établissements équipés et dotés de ressources médicales de laboratoire et de soutien adéquates. Il est recommandé d’effectuer une numération formule sanguine complète chaque semaine pour le premier mois, deux fois par mois pour les deuxième et troisième mois de traitement et mensuellement pour les neuf mois suivants. Si une neutropénie se développe, la dose d’ECMS doit être ajustée en conséquence.
La FDA américaine a attribué à l’ECMS une catégorie de grossesse de C; c’est-à-dire qu’il ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Bien qu’il n’y ait pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte, des études tératologiques réalisées chez des animaux ayant reçu une ECMS, des malformations chez la progéniture ont été observées.
3. Interactions médicamenteuses
Peu d’études sont disponibles faisant état d’interactions médicamenteuses avec le SMEC, et il est important de garder à l’esprit que certaines interactions signalées avec le FMM peuvent également se produire avec le SMEC. énumère quelques-unes des interactions rapportées avec ECMS. De plus, les médicaments qui modifient la flore gastro-intestinale peuvent interagir avec les ECM en perturbant la recirculation entéro-hépatique. L’interférence du glucoronide d’acide mycophénolique, le métabolite prédominant du MPA, peut également entraîner une diminution de la disponibilité du MPA pour l’absorption.

Caractéristiques comparatives avec MMF

Il est important de comprendre que le MPA est la fraction active délivrant les caractéristiques immunosuppressives des ECMS et des MMF. La principale différence entre les deux est que le MMF doit d’abord être métabolisé en MPA actif alors que l’ECMS est une formulation entérique de MPA. Contrairement au MMF, qui est absorbé dans l’estomac, l’ECMS est principalement absorbé dans l’intestin grêle.

Une question importante qui a été discutée dans la littérature comme étant particulièrement importante lors de la comparaison de ces deux médicaments est la preuve suggestive que l’efficacité thérapeutique de l’AMP est améliorée lorsque son exposition systémique, exprimée en ASC (0-24h), est supérieure à 30 µg / ml. Aux doses standard, ECMS a été en mesure d’atteindre cet objectif de manière cohérente. Cependant, dans les deux essais cliniques pivots décrits précédemment, cela n’a pas entraîné de différence statistiquement significative dans la réduction du rejet d’allogreffe, de la perte de greffe ou de la mort du patient par rapport à la FMM. , D’autres différences entre les deux sels sont résumées dans . ,

Passage des patients de la FMM à l’ECMS

Une étude pivot de 12 mois, de phase III, randomisée, multicentrique, en double aveugle, à double mannequin, en groupe parallèle, a été conçue pour établir si les patients transplantés rénaux d’entretien recevant une FMM pouvaient être convertis au traitement ECMS sans compromettre le profil d’innocuité et d’efficacité. Les principaux paramètres d’innocuité étaient l’incidence et la gravité des événements indésirables gastro-intestinaux à 3 mois et l’incidence de la neutropénie, définie comme 3, au cours des 3 premiers mois. Les paramètres secondaires comprenaient l’évaluation des profils globaux d’innocuité et d’efficacité. Les patients ont reçu soit ECMS, 720 mg BID ou MMF, 1000 mg BID pendant 12 mois.
Les résultats ont montré une tendance favorisant les ECM pour les scores de gravité des événements indésirables gastro-intestinaux suggérant un avantage potentiel offert par la formulation entérique de MPA. En termes d’efficacité, il y avait une tendance à ce que les patients atteints d’ECMS connaissent moins d’échecs d’efficacité (variable composite de rejet aigu prouvé par biopsie, de perte de greffe, de décès ou de perte de suivi) au cours de la période d’étude de 12 mois. Un rapport similaire d’autres chercheurs a également été récemment publié.
Bien que cet essai suggère que les patients transplantés rénaux d’entretien recevant du MMF peuvent être convertis en ECMS sans compromis sur l’efficacité ou la tolérabilité, ces résultats doivent être confirmés dans des essais plus importants. Lors de l’examen de ce changement, il est important de garder à l’esprit que les comprimés et capsules ECMS et MMF ne doivent pas être utilisés de manière interchangeable sans la supervision d’un médecin, car le taux d’absorption après l’administration de ces deux produits n’est pas équivalent.

Considérations pharmacoéconomiques

Toutes les études pharmacoéconomiques actuellement disponibles comparent le MMF à l’azathioprine. L’analyse des implications économiques de l’utilisation du SMCE par rapport au FMM n’a pas été abordée dans les rapports disponibles aujourd’hui, elle doit donc faire l’objet d’une enquête. Cependant, sur la base des coûts directs d’acquisition de médicaments, l’ECMS a été commercialisé dans certains pays à un coût légèrement inférieur à celui de la FMM, à des doses équivalentes pour la transplantation rénale chez l’adulte.

Conclusions

Compte tenu du nombre limité d’études comparant ces deux agents, il est difficile d’établir des conclusions significatives sur les avantages de l’utilisation de l’ECMS par rapport au MMF. Ce qui est évident, cependant, c’est que l’ECMS représente une alternative au nombre important de patients souffrant de l’intolérance gastro-intestinale courante rapportée avec la FMM. La pertinence clinique de la capacité constante de l’ECMS à atteindre l’ASC cible (0-24) de > 30 µg/ml doit être examinée plus avant.

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